Invloed van rivaroxaban op claudicatio intermittens en inspanningstolerantie bij patiënten met symptomatische PAD (PAD_RIV_CLI)

BESTAANDE KENNIS EN BELANGRIJKSTE UITGANGSPUNTEN VAN HET PROJECT.

Atherosclerose is de meest voorkomende oorzaak van perifere arterieziekte (PAD). Het eerste symptoom van PAD is claudicatio intermittens (IC), dat wordt gekenmerkt door het optreden van pijn, krampen, gevoelloosheid en ongemak in de spieren van de onderste ledematen. Ze worden geleidelijk intenser tijdens het lopen, waardoor de patiënt gedwongen wordt te stoppen. De symptomen worden veroorzaakt door voortdurende, specifieke fysieke inspanning en verdwijnen snel wanneer ermee wordt gestopt. De vermindering van de mogelijkheid om te lopen leidt tot een afname van de kwaliteit van leven van patiënten en draagt ​​bij aan andere gevaarlijke gevolgen van atherosclerose, verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten (myocardinfarct (MI), beroerte, acute ischemie van de onderste ledematen, Micker M et al 2006).

Farmacologische behandeling van patiënten met IC is gericht op het wijzigen van cardiovasculaire risicofactoren en het verbeteren van de kwaliteit van leven door pijn te verlichten en de claudicatio-afstand te verlengen (Goszcz et al., 2009).

1. Nieuwe mogelijkheden voor de farmacotherapie van patiënten met symptomatische PAD.

   Volgens de goedgekeurde TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) en het bijbehorende TASC II-supplement betreffende aspecten van het beheer en de behandeling van patiënten met chronische ischemie van de ledematen (CLI), worden geneesmiddelen die bij PAD worden gebruikt, onderverdeeld in negen groepen: die met gedocumenteerde klinische effect gebruikt in IC (cilostazol en naphthydrofuryl), geneesmiddelen met waarschijnlijk klinisch effect gebruikt in IC (carnitine en propyl-L-carnitine), lipideverlagende middelen (statines), geneesmiddelen met onvoldoende bewezen klinische effecten (penthoxyfiline), anticoagulantia, L- arginine, 5-hydroxytryptamine (ketanserine) antagonisme, buflomedil en defibrotide.

2. Bloedplaatjesaggregatieremmers

   Bloedplaatjesaggregatieremmers worden gebruikt om trombotische complicaties te voorkomen tijdens een hartinfarct, beroerte en trombi in perifere slagaders. Acetylsalicylzuur (ASA, aspirine) in doseringen van 75-325 mg per dag, ticlopidine in doseringen van 250 mg tweemaal daags en clopidogrel in doseringen van 75 mg eenmaal daags (CAPRIE, 1996) zijn bewezen effectief bij PAV-patiënten . Onlangs zijn er meldingen geweest van gunstige effecten van policosanol (een cholesterolverlagend geneesmiddel met een plaatjesaggregatieremmend effect), dat de claudicatioafstand verlengt na 10 weken behandeling (10 mg eenmaal daags; klinische proef). De resultaten van ASA (100 mg per dag) waren echter niet doorslaggevend (Illnait et al., 2008).

   De groep nieuwe plaatjesaggregatieremmers die bij PAD-patiënten worden gebruikt, omvat rivaroxaban (handelsnaam Xarelto), dat in een vasculaire dosis (2,5 mg tweemaal daags) in combinatie met ASA (75-100 mg eenmaal daags) een effectievere cardiovasculaire bescherming biedt ( samen gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, MI en beroerte) in vergelijking met ASA alleen in de COMPASS-studie (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Andere onderzoeken met de afkortingen MACE en MALE, uitgevoerd bij de PAD-patiënten van in totaal bijna 5.000 gevallen, bevestigen dat het gebruik van rivaroxaban uitgebreide vasculaire bescherming biedt bij PAD. De eerstgenoemde toonde een vermindering van 28% van het risico op cardiovasculaire dood/myocardinfarct/hersenberoerte, de laatstgenoemde een vermindering van 44% van het risico op acute ischemie van de onderste ledematen en een vermindering van 46% van het risico van acute/chronische ischemie van de ledematen en een 70% vermindering van het risico op grote amputaties. Dit is het enige antistollingsmiddel dat, in combinatie met ASA, de mortaliteit vermindert bij patiënten met coronaire hartziekte (CAD) en PAD. Tegelijkertijd veroorzaakt Xarelto, in een vasculaire dosis, in combinatie met ASA, geen significante toename van het risico op ernstige bloedingen in vergelijking met ASA zelf. Dit medicijn is tot nu toe niet getest in het kader van verlenging van de claudicatio-afstand.

   Rivaroxaban remt de vorming van trombine en stolsels door directe remming van factor Xa (geactiveerde factor X), waardoor de omzetting van protrombine in trombine wordt voorkomen en het laatste gemeenschappelijke pad van de bloedstollingscascade wordt onderbroken. Dit medicijn remt competitief factor Xa met 10.000 keer de selectiviteit van verwante serineproteasen zoals trombine en factoren VIIa, IXa en XIa. Talrijke experimentele gegevens suggereren de rol van stollingssysteemcomponenten bij het reguleren van de progressie van atherosclerose (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek en Szymanski, 2019). Verschillende factoren van de stollingscascade mediëren deze activiteiten, en het breedste werkingsspectrum betreft precies het effect van het complex van factor Xa en trombine.

   Wetenschappelijk onderzoek bevestigt de pleiotrope effecten van rivaroxaban op het cardiovasculaire systeem. De meeste van de momenteel beschikbare waarnemingen zijn echter afkomstig van fundamenteel onderzoek waarvan de resultaten moeten worden bevestigd in klinische onderzoeken. Van de geplande klinische studies die de pleiotrope werking van rivaroxaban kunnen vaststellen, wordt de PRE-FER-AF-studie (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) genoemd als de belangrijkste. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid te bepalen van andere orale anticoagulantia dan vitamine K-antagonisten (NOAC) bij het voorkomen van endotheliale disfunctie en progressie van atherosclerose bij patiënten met atriumfibrilleren. Het geeft echter geen informatie over het effect van het medicijn op de voortgang van PAD of inspanningstolerantie.

3. Het doel

   Het doel van de studie is het beoordelen van de beschermende werkzaamheid van rivaroxaban, toegediend samen met ASA, in vergelijking met de werkzaamheid van alleen ASA, met betrekking tot claudicatio intermittens en inspanningstolerantie bij patiënten met PAD gedurende een periode van 3 maanden.

4. Soort studie

   Prospectief, observationeel, ongeblindeerd (open), gerandomiseerd, case-control, single-center.

5. Beschrijving van de onderzoeksgroep (leeftijd, geslacht, gezondheidstoestand, groepsgrootte).

   De studie omvat PAD-patiënten in Fountaine stadium II, opgenomen in het Klinisch Ziekenhuis voor Transfiguratie (Afdeling Vaat- en Endovasculaire Chirurgie, Angiologie en Flebologie van de Poznan Universiteit voor Medische Wetenschappen), gemonitord in de aangrenzende polikliniek of doorverwezen door samenwerkende artsen die zal een ander protocol van antistollingsmedicatie gebruiken om trombotische voorvallen te voorkomen. De aanbevolen farmacotherapie overschrijdt de standaardbehandeling bij patiënten met PAD niet.

   5.1 Grootte van de onderzoeksgroep. Er zullen ten minste 60 PAD-patiënten worden opgenomen. De verzameling en observatie van de onderzoeksgroep vindt plaats totdat het wetenschappelijke doel van de studie is bereikt. Daarom wordt uitgegaan van de mogelijkheid om de rekrutering van patiënten voor de studie te vergroten tot 100 patiënten.

   5.2 Kenmerken van de onderzoeksgroep. De in- en uitsluitingscriteria, medische geschiedenis en cardiovasculaire risicofactoren zullen worden onderzocht. Vervolgens zullen patiënten worden onderworpen aan een objectieve beoordeling van inspanningstolerantie, beoordeling van claudicatio-afstand, implementatie van antistollingsfarmacotherapieprotocol en prospectief studieprotocol. Er worden veneuze bloedmonsters (9-18 ml) en capillair bloed afgenomen voor diagnostische, biochemische en moleculaire analyse. De kosten worden gedeeld tussen de samenwerkende centra.

   5.3 Farmacotherapie. Vasculaire doseringen van geneesmiddelen zullen worden gebruikt in de ene groep: 1 x/dag ASA 75-100 mg en in de andere: 1 x/dag ASA 75-100 mg + 2 x/dag 2,5 mg Xarelto.

6. Werkwijze Het algemene studieplan gaat uit van maximaal 5 bezoeken van de patiënt aan de samenwerkende centra tijdens de studie. Eerste bezoek aan de Ziekenhuis-polikliniek voor werving (gesprek met de patiënt, verkrijgen van schriftelijke toestemming, patiëntregistratie, de afspraak van het volgende bezoek en optioneel USG-Doppler van de slagaders). Tweede bezoek aan het bloedafnamepunt van het ziekenhuis voor nuchtere bloedtesten (bloedafname voor tests en optioneel USG-Doppler van slagaders). Tijdens het derde en vierde bezoek aan de Universiteit voor Lichamelijke Opvoeding zullen loopbandtesten met aanvullende tests (ECG-, ABI-, TCPO2-metingen voor en na de loopbandtest, evenals biochemische evaluatie van inspanningstolerantie en subjectieve beoordeling van inspanning met behulp van de Borg-schaal) worden uitgevoerd. Tijdens het derde bezoek zal ook randomisatie plaatsvinden. Het vierde bezoek wordt na drie maanden gepland. Vervolgens worden gegevens verzameld en geanalyseerd. Tijdens het vijfde bezoek wordt USG-Doppler van slagaders uitgevoerd en wordt een patiëntaanbeveling gegeven.

6.1 Klinische kenmerken van de bestudeerde populatie. De volgende klinische gegevens zullen voor de studie worden verzameld: a) resultaten van beeldvorming van de aorta en de onderste ledematen, b) resultaten van hartfunctietesten, c) beoordeling van het optreden en de ernst van atherosclerotische laesies in bloedvaten (waaronder: ABI, IMT ,TcPO2-waarde), d) resultaten van nuchtere veneuze bloedlaboratoriumtesten inclusief bloedlipidenparameters, glucosemetabolisme, lever- en nierfunctie, homocysteïne, foliumzuur, perifere bloedmorfologie, bloedstollingsparameters, e) bloeddrukparameters, f) resultaten van virologische en bacteriologische tests, g) antropometrische gegevens, h) rookstatus, i) farmacotherapie j) naast elkaar bestaande ziekten, k) pijn, l) familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten en kanker.

6.2 Loopbandtest. Het effect van farmacotherapie zal worden beoordeeld aan de hand van de loopbandtest die zal worden uitgevoerd volgens het Gardner-protocol (Gardner et al., 1991). Patiënten marcheren op een loopband met een constante snelheid van 3,2 km/u. De beginhoek van de helling is 0% en wordt elke 2 minuten met 2% verhoogd. De test zal worden uitgevoerd in het Laboratorium voor Functionele Testen van de Afdeling Fysiologie en Biochemie van de Universiteit voor Lichamelijke Opvoeding in Poznan, zonder contra-indicaties (gebaseerd op het resultaat van een ECG). De proefpersonen worden op elk van de testdata getest om de claudicatio-afstand op de Katana S30p medische loopband (Lode BV, Nederland) te beoordelen (Mika et al. 2009). De totale tijd van elke test zal niet langer zijn dan 16 minuten en 40 seconden en de regeneratietijd zal minstens 5 minuten bedragen. Wanneer de patiënt pijn meldt (d.w.z. graad 2 op een subjectieve pijnbeoordelingsschaal), wordt het tijdstip waarop de claudicatio optreedt geregistreerd, op basis waarvan de claudicatio-afstand (DGCH) zal worden geschat. Bij zeer hevige pijn die het lopen verhindert, wordt de test onderbroken (stap 5 komt overeen met maximale wandeltijd) en wordt de maximale wandeltijd geregistreerd. De maximale wandeltijd wordt gebruikt om de maximale loopafstand (DGMAX) te schatten. Zodra de loopbandtests zijn voltooid, ondergaan de patiënten een controle-ECG-onderzoek om ischemische veranderingen in de hartspier en hartritmestoornissen uit te sluiten.

6.3. Evaluatie van inspanningstolerantie. De beoordeling van inspanningstolerantie zal worden uitgevoerd op basis van de duur van de inspanning en vragenlijsten (Borg-schaal; Smarż et al. 2015) en biochemische exponenten (metabolische equivalent MET-s zullen worden geschat; Bires AM et al., 2013) . In rust en 3 minuten na de inspanning wordt de intensiteit van de metabole inspanningsacidose beoordeeld op basis van de lactaatconcentratie in capillair bloed uit de vingertop. Tegelijkertijd zal er ook veneus bloed worden afgenomen voor andere biochemische tests, waaronder gasometrie.

6.4 Duur van de observatie. De effecten van de behandeling worden binnen drie maanden beoordeeld, maar de observatieperiode kan worden verlengd tot maximaal 12 maanden.

6.5 Eindpunten van het onderzoek. De belangrijkste eindpunten van deze studie en de complicaties zijn ontwikkeld in overeenstemming met de resultaten van de COMPASS-studie. Er zijn parameters toegevoegd die betrekking hebben op de effecten van de loopbandtest.

6.6 Biologisch materiaal en het gebruik ervan. Er worden bloedmonsters afgenomen voor verdere analyse en DNA-extractie. De lactaatconcentratie wordt getest met behulp van EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). Het niveau van geselecteerde bloedbiomarkers zal worden beoordeeld met behulp van de immuno-enzymatische methode (ELISA) voor eiwitten en TaqMan-testen of overeenkomstige methoden voor het circuleren van miRNA's en DNA.