Влияние ривароксабана на перемежающуюся хромоту и толерантность к физической нагрузке у пациентов с симптомами ЗПА (PAD_RIV_CLI)

СУЩЕСТВУЮЩИЕ ЗНАНИЯ И ОСНОВНЫЕ ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ ПРОЕКТА.

Атеросклероз является наиболее частой причиной заболевания периферических артерий (ЗПА). Первым симптомом ЗПА является перемежающаяся хромота (ПХ), которая характеризуется возникновением болей, судорог, онемения и дискомфорта в мышцах нижних конечностей. Они постепенно усиливаются при ходьбе, вынуждая больного останавливаться. Симптомы вызываются постоянными специфическими физическими усилиями и быстро исчезают при их прекращении. Уменьшение возможности ходьбы приводит к снижению качества жизни больных и добавляет к другим опасным последствиям атеросклероза повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, острая ишемия нижних конечностей, Micker M et al. , 2006).

Фармакологическое лечение пациентов с ИЦ направлено на модификацию факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение качества жизни за счет уменьшения болевого синдрома и увеличения дистанции хромоты (Goszcz et al., 2009).

1. Новые возможности фармакотерапии больных с симптоматической ЗПА.

   Согласно принятому TASC (Трансатлантический межобщественный консенсус) и дополнению к нему TASC II, касающемуся аспектов ведения и лечения пациентов с хронической ишемией конечностей (ХИН), препараты, используемые при ЗПА, делятся на девять групп: препараты с документально подтвержденными клиническими эффекта, применяемые при ИЦ (цилостазол и нафтгидрофурил), препараты с вероятным клиническим эффектом, применяемые при ИЦ (карнитин и пропил-L-карнитин), гиполипидемические препараты (статины), препараты с недостаточно доказанным клиническим эффектом (пентоксифилин), антикоагулянты, L- аргинин, антагонизм к 5-гидрокситриптамину (кетансерину), буфломедил и дефибротид.

2. Антиагреганты

   Антитромбоцитарные препараты применяют для профилактики тромботических осложнений при инфаркте миокарда, инсульте, тромбов в периферических артериях. Доказано, что ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) в дозах 75-325 мг в день, тиклопидин в дозах 250 мг два раза в день и клопидогрел в дозах 75 мг один раз в день (CAPRIE, 1996) эффективны у пациентов с ЗПА. . Недавно появились сообщения о благотворном действии поликозанола (препарат, снижающий уровень холестерина, обладающий антитромбоцитарным действием), который продлевает дистанцию ​​хромоты после 10 недель лечения (10 мг один раз в день; клиническое исследование). Однако результаты приема АСК (100 мг в день) были неубедительными (Illnait et al., 2008).

   В группу новых антитромбоцитарных препаратов, применяемых у больных ЗПА, входит ривароксабан (торговое название Ксарелто), который в сосудистой дозе (2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК (75-100 мг 1 раз в сутки) обеспечивает более эффективную сердечно-сосудистую защиту. определяемые вместе как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульт) по сравнению с применением только АСК в исследовании COMPASS (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Другие исследования с аббревиатурами MACE и MALE, проведенные у пациентов с ЗПА в общей сложности почти в 5000 случаев, подтверждают, что использование ривароксабана обеспечивает комплексную защиту сосудов при ЗПА. Первый показал снижение риска сердечно-сосудистой смерти/инфаркта миокарда/мозгового инсульта на 28%, второй – снижение риска острой ишемии нижних конечностей на 44% и снижение риска острой/хронической ишемии конечностей на 46% и 70% снижение риска больших ампутаций. Это единственный антикоагулянт, который в сочетании с АСК снижает смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ЗПА. В то же время Ксарелто в сосудистой дозе в сочетании с АСК не вызывает значительного повышения риска больших кровотечений по сравнению с самой АСК. До сих пор этот препарат не тестировался в контексте продления дистанции хромоты.

   Ривароксабан ингибирует образование тромбина и тромбов путем прямого ингибирования фактора Ха (активированный фактор Х), тем самым предотвращая превращение протромбина в тромбин и прерывая конечный общий путь каскада свертывания крови. Этот препарат конкурентно ингибирует фактор Ха с селективностью, в 10 000 раз превышающей селективность родственных сериновых протеаз, таких как тромбин и факторы VIIa, IXa и XIa. Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о роли компонентов системы свертывания крови в регуляции прогрессирования атеросклероза (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek, Szymanski, 2019). Опосредуют эту активность различные факторы каскада свертывания крови, и наиболее широкий спектр действия касается эффекта именно комплекса фактора Ха и тромбина.

   Научные исследования подтверждают плейотропное действие ривароксабана на сердечно-сосудистую систему. Однако большинство доступных в настоящее время наблюдений основано на фундаментальных исследованиях, результаты которых необходимо подтвердить в клинических испытаниях. Среди запланированных клинических испытаний, которые могут установить плейотропное действие ривароксабана, в качестве наиболее важного упоминается исследование PRE-FER-AF (PREvention of Thromboembolities — European Registry in Atrial Fibrillation). Это исследование направлено на определение эффективности пероральных антикоагулянтов, отличных от антагонистов витамина К (НОАК), в предотвращении эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза у пациентов с мерцательной аритмией. Однако в нем не содержится информации о влиянии препарата на развитие ЗПА или толерантность к физическим нагрузкам.

3. Цель

   Цель исследования — оценить защитную эффективность ривароксабана, вводимого вместе с АСК, по сравнению с эффективностью монотерапии АСК в отношении перемежающейся хромоты и толерантности к физической нагрузке у пациентов с ЗПА в течение 3-месячного периода.

4. Тип исследования

   Проспективное, обсервационное, неслепое (открытое), рандомизированное, случай-контроль, одноцентровое.

5. Описание исследуемой группы (возраст, пол, состояние здоровья, размер группы).

   В исследование будут включены пациенты с ЗПА со II стадией по Фонтену, госпитализированные в Клиническую больницу Преображения (отделение сосудистой и эндоваскулярной хирургии, ангиологии и флебологии Познанского университета медицинских наук), находящиеся под наблюдением в соседней амбулаторной клинике или направленные сотрудничающими врачами, которые будет использовать другой протокол антикоагулянтной фармакотерапии для предотвращения тромботических явлений. Рекомендуемая фармакотерапия не превышает стандарта лечения больных ЗПА.

   5.1 Размер исследовательской группы. Будет включено не менее 60 пациентов с ЗПА. Сбор и наблюдение за исследовательской группой будет осуществляться до тех пор, пока не будет достигнута научная цель исследования. Поэтому предполагается возможность увеличения набора пациентов для исследования до 100 человек.

   5.2 Характеристики исследовательской группы. Будут изучены критерии включения/исключения, история болезни и факторы сердечно-сосудистого риска. Затем пациентам будет проведена объективная оценка толерантности к физической нагрузке, оценка дистанции хромоты, выполнение протокола антикоагулянтной фармакотерапии и протокола проспективного исследования. Будут взяты образцы венозной крови (9-18 мл) и капиллярной крови для диагностического, биохимического и молекулярного анализа. Расходы будут разделены между сотрудничающими центрами.

   5.3 Фармакотерапия. В одной группе будут применяться сосудистые дозы препаратов: 1 раз/день АСК 75-100 мг, в другой: 1 раз/день АСК 75-100 мг + 2 раза/день 2,5 мг Ксарелто.

6. Методы Общий план исследования предполагает до 5 визитов пациента в сотрудничающие центры за время исследования. Первый визит в Больницу-Поликлинику для набора (интервью с пациентом, получение письменного согласия, регистрация пациента, назначение следующего визита, а также по желанию УЗИ-доплер артерий). Второй визит в пункт забора крови больницы для анализов крови натощак (сбор крови на анализы и по желанию УЗИ-доплер артерий). Во время третьего и четвертого визитов в Университет физкультуры будут проведены беговые тесты с дополнительными тестами (измерения ЭКГ, ЛПИ, TCPO2 до и после тредмил-теста, а также биохимическая оценка переносимости усилия и субъективная оценка усилия по шкале Борга). Во время третьего визита также будет проведена рандомизация. Четвертый визит запланирован через три месяца. Затем данные будут собраны и проанализированы. Во время пятого визита будет проведена УЗИ-допплерография артерий и выдана рекомендация пациенту.

6.1 Клиническая характеристика исследуемой популяции. Для исследования будут собраны следующие клинические данные: а) результаты визуализации аорты и артерий нижних конечностей, б) результаты исследования функции сердца, в) оценка возникновения и тяжести атеросклеротических поражений сосудов (в том числе: ЛПИ, ТИМ ,значение TcPO2), г) результаты лабораторных исследований венозной крови натощак, в том числе показатели липидов крови, метаболизма глюкозы, функции печени и почек, гомоцистеина, фолиевой кислоты, морфологии периферической крови, показателей свертывания крови, д) показатели артериального давления, е) результаты вирусологические и бактериологические тесты, ж) антропометрические данные, з) статус курения, и) фармакотерапия к) сопутствующие заболевания, л) боль, м) семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

6.2 Тест на беговой дорожке. Эффект фармакотерапии будет оцениваться на основе тредмил-теста, который будет проводиться по протоколу Гарднера (Gardner et al., 1991). Пациенты будут маршировать по беговой дорожке с постоянной скоростью 3,2 км/ч. Начальный угол наклона будет равен 0% и будет увеличиваться на 2% каждые 2 минуты. Тест будет проводиться в лаборатории функционального тестирования кафедры физиологии и биохимии Университета физической культуры в Познани, без противопоказаний (по результатам ЭКГ). Субъекты будут тестироваться в каждую из дат тестирования для оценки расстояния до хромоты на медицинской беговой дорожке Katana S30p (Lode BV, Нидерланды) (Mika et al. 2009). Общее время каждого теста не превысит 16 минут 40 секунд, а время регенерации составит не менее 5 минут. Когда пациент сообщает о боли (т. е. степень 2 по шкале субъективной оценки боли), будет зарегистрировано время возникновения хромоты, по которому будет оцениваться дистанция хромоты (DGCH). Тест будет прерван, когда возникнет очень сильная боль, препятствующая дальнейшей ходьбе (шаг 5, соответствующий максимальному времени ходьбы), после чего будет записано максимальное время ходьбы. Максимальное время ходьбы будет использоваться для оценки максимального расстояния ходьбы (DGMAX). После завершения тредмил-тестов пациентам проводят контрольное ЭКГ-обследование для исключения ишемических изменений сердечной мышцы и сердечных аритмий.

6.3. Оценка толерантности к физической нагрузке. Оценка толерантности к физической нагрузке будет проводиться на основе продолжительности нагрузки и опросников (шкала Борга; Smarż et al., 2015) и биохимических показателей (будет оцениваться метаболический эквивалент MET-s; Bires AM et al., 2013). . В покое и через 3 минуты после нагрузки интенсивность метаболического ацидоза при нагрузке будет оцениваться по концентрации лактата в капиллярной крови, взятой из кончика пальца. При этом венозная кровь будет собираться и для других биохимических анализов, в том числе для газометрии.

6.4 Продолжительность наблюдения. Эффекты лечения будут оцениваться в течение трех месяцев, но период наблюдения может быть продлен максимум до 12 месяцев.

6.5 Конечные точки исследования. Основные конечные точки этого исследования и осложнения были разработаны в соответствии с результатами, принятыми в исследовании COMPASS. Были добавлены параметры, связанные с эффектами теста на беговой дорожке.

6.6 Биологический материал и его использование. Образцы крови будут взяты для дальнейшего анализа и выделения ДНК. Концентрация лактата будет проверена с помощью тест-полоски EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio (Тайвань). Уровень выбранных биомаркеров крови будет оцениваться иммуноферментным методом (ИФА) для белков и тестами TaqMan или соответствующими методами для циркулирующих микроРНК и ДНК.