Rivaroksabaanin vaikutus ajoittaiseen kyljykseen ja rasituksen sietokykyyn potilailla, joilla on oireinen PAD (PAD_RIV_CLI)

OLEMASSA OLEVAT TIEDOT JA TÄRKEIMMÄT OLETUKSET HANKKEESTA.

Ateroskleroosi on yleisin perifeerisen valtimotaudin (PAD) syy. PAD:n ensimmäinen oire on ajoittainen lonkka (IC), jolle on ominaista kivun, kouristuksen, tunnottomuuden ja epämukavuuden esiintyminen alaraajojen lihaksissa. Ne lisääntyvät vähitellen kävellessä ja pakottavat potilaan pysähtymään. Oireet johtuvat jatkuvasta, erityisestä fyysistä rasitusta ja häviävät nopeasti, kun se lopetetaan. Kävelymahdollisuuden heikkeneminen johtaa potilaiden elämänlaadun heikkenemiseen ja lisää muita vaarallisia ateroskleroosin seurauksia, lisää sydän- ja verisuonitapausten riskiä (sydäninfarkti (MI), aivohalvaus, akuutti alaraajan iskemia, Micker M et al. . 2006).

IC-potilaiden lääkehoidolla pyritään muuttamaan kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja parantamaan elämänlaatua lievittämällä kipua ja pidentämällä kyynärpäitä (Goszcz et al., 2009).

1. Uusia mahdollisuuksia oireisen PAD-potilaiden farmakoterapiaan.

   Hyväksytyn TASC:n (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) ja sen TASC II -lisäosan mukaan, joka koskee kroonista raajaiskemiaa (CLI) sairastavien potilaiden hoitoa ja hoitoa, PAD:ssa käytettävät lääkkeet on jaettu yhdeksään ryhmään: ne, joilla on dokumentoitu kliininen IC:ssä käytetty vaikutus (silostatsoli ja naftrofuryyli), IC:ssä käytetyt lääkkeet, joilla on todennäköinen kliininen vaikutus (karnitiini ja propyyli-L-karnitiini), lipidejä alentavat lääkkeet (statiinit), lääkkeet, joiden kliinisiä vaikutuksia ei ole riittävästi todistettu (pentoksifiliini), antikoagulantit, L- arginiini, 5-hydroksitryptamiini (ketanseriini) antagonismi, buflomediili ja defibrotidi.

2. Trombosyyttilääkkeitä

   Trombosyyttilääkkeitä käytetään estämään tromboottisia komplikaatioita sydäninfarktin, aivohalvauksen ja perifeeristen valtimoiden verisuonten yhteydessä. Asetyylisalisyylihapon (ASA, aspiriini) annoksilla 75-325 mg vuorokaudessa, tiklopidiinin annoksilla 250 mg kahdesti vuorokaudessa ja klopidogreelin annoksilla 75 mg kerran päivässä (CAPRIE, 1996) on osoitettu olevan tehokkaita PAD-potilailla. . Äskettäin on raportoitu polikosanolin (kolesterolia alentava lääke, jolla on verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus) hyödyllisistä vaikutuksista, mikä pidentää kyynärpäätä 10 viikon hoidon jälkeen (10 mg kerran päivässä; kliininen tutkimus). ASA:n (100 mg päivässä) tulokset eivät kuitenkaan olleet vakuuttavia (Illnait et al., 2008).

   PAD-potilailla käytettyjen uusien verihiutalelääkkeiden ryhmään kuuluu rivaroksabaani (kauppanimi Xarelto), joka verisuoniannoksena (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistettynä ASA:han (75-100 mg kerran vuorokaudessa) tarjoaa tehokkaamman kardiovaskulaarisen suojan ( määritellään yhdessä sydän- ja verisuoniperäiseksi kuolemaksi, sydäninfarktiksi ja aivohalvaukseksi) verrattuna pelkkään ASA:han COMPASS-tutkimuksessa (Anand SS et al. 2018; Olinic DM ym. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Muut lyhenteillä MACE ja MALE tehdyt tutkimukset, jotka suoritettiin PAD-potilailla yhteensä lähes 5 000 tapauksesta, vahvistavat, että rivaroksabaanin käyttö tarjoaa kattavan verisuonisuojan PAD:ssa. Edellinen osoitti, että sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman/sydäninfarktin/aivohalvauksen riski pieneni 28 %, jälkimmäinen pienensi akuutin alaraajan iskemian riskiä 44 % ja akuutin/kroonisen raajaiskemian riskiä 46 %. 70 % pienempi suurten amputaatioiden riski. Tämä on ainoa antikoagulantti, joka yhdessä ASA:n kanssa vähentää kuolleisuutta potilailla, joilla on sepelvaltimotauti (CAD) ja PAD. Samanaikaisesti Xarelto verisuoniannoksena yhdessä ASA:n kanssa ei lisää merkittävästi suurten verenvuotojen riskiä itse ASA:han verrattuna. Toistaiseksi tätä lääkettä ei ole testattu kyynäretäisyyden pidentämisen yhteydessä.

   Rivaroksabaani estää trombiinin ja hyytymien muodostumista estämällä suoraan tekijää Xa (aktivoitunut tekijä X), mikä estää protrombiinin muuttumisen trombiiniksi ja katkaisee veren hyytymiskaskadin lopullisen yhteisen reitin. Tämä lääke estää kilpailevasti tekijää Xa 10 000-kertaisella selektiivisyydellä vastaaviin seriiniproteaaseihin, kuten trombiiniin ja tekijöihin VIIa, IXa ja XIa. Lukuisat kokeelliset tiedot viittaavat hyytymisjärjestelmän komponenttien rooliin ateroskleroosin etenemisen säätelyssä (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek ja Szymanski, 2019). Hyytymiskaskadin eri tekijät välittävät näitä aktiivisuuksia, ja laajin vaikutuskirjo koskee Xa-tekijän ja trombiinin kompleksin vaikutusta tarkasti.

   Tieteellinen tutkimus vahvistaa rivaroksabaanin pleiotrooppiset vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään. Suurin osa tällä hetkellä saatavilla olevista havainnoista on kuitenkin peräisin perustutkimuksesta, jonka tulokset on vahvistettava kliinisissä kokeissa. Suunniteltujen kliinisten tutkimusten joukossa, jotka voivat osoittaa pleiotrooppisia rivaroksabaanin vaikutuksia, PRE -FER-AF-tutkimus (Prevention oF thromboembolic events – European Registry in Atrial Fibrillation) mainitaan tärkeimpänä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää muiden oraalisten antikoagulanttien kuin K-vitamiiniantagonistien (NOAC) teho endoteelin toimintahäiriön ja ateroskleroosin etenemisen estämisessä potilailla, joilla on eteisvärinä. Se ei kuitenkaan anna tietoa lääkkeen vaikutuksesta PAD:n etenemiseen tai rasitustoleranssiin.

3. Tavoite

   Tutkimuksen tavoitteena on arvioida yhdessä ASA:n kanssa annetun rivaroksabaanin suojaavaa tehoa verrattuna pelkän ASA:n tehoon PAD-potilaiden jaksottaisen kyynärtuman ja rasituksen sietokyvyn suhteen 3 kuukauden aikana.

4. Tutkimuksen tyyppi

   Prospektiivinen, havainnollinen, sokkoutettu (avoin), satunnaistettu, tapauskontrolli, yksikeskus.

5. Tutkimusryhmän kuvaus (ikä, sukupuoli, terveydentila, ryhmän koko).

   Tutkimukseen osallistuu Fountaine-vaiheen II PAD-potilaita, jotka on sairaalahoidossa Kliinisessä Transfiguration Hospitalissa (Poznanin lääketieteellisen yliopiston verisuonikirurgian, angiologian ja flebologian osasto), joita seurataan viereisessä poliklinikalla tai yhteistyössä toimivien lääkärien lähettämänä. käyttää erilaista antikoagulaatiofarmakoterapiaprotokollaa tromboottisten tapahtumien estämiseksi. Suositeltu farmakoterapia ei ylitä PAD-potilaiden hoidon standardia.

   5.1 Opintoryhmän koko. Mukana on vähintään 60 PAD-potilasta. Tutkimusryhmän kerääminen ja havainnointi tapahtuu, kunnes tutkimuksen tieteellinen tavoite on saavutettu. Siksi tutkimukseen osallistuvien potilaiden rekrytoinnin lisäämisen oletetaan 100 potilaaseen asti.

   5.2 Opintoryhmän ominaisuudet. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, sairaushistoria ja kardiovaskulaariset riskitekijät tutkitaan. Tämän jälkeen potilaille tehdään objektiivinen rasitustoleranssin arviointi, selkeytysetäisyyden arviointi, antikoagulaatiofarmakoterapiaprotokollan ja prospektiivisen tutkimusprotokollan toteuttaminen. Laskimoverinäytteet (9-18 ml) ja kapillaariverta otetaan diagnostista, biokemiallista ja molekyylianalyysiä varten. Kustannukset jaetaan yhteistyössä toimivien keskusten kesken.

   5.3 Farmakoterapia. Toisessa ryhmässä käytetään vaskulaarisia lääkeannoksia: 1 x/vrk ASA 75-100 mg ja toisessa: 1 x/vrk ASA 75-100 mg + 2 x/vrk 2,5 mg Xarelto.

6. Menetelmät Yleisessä tutkimussuunnitelmassa oletetaan enintään 5 potilaan käyntiä yhteistyökeskuksissa tutkimuksen aikana. Ensimmäinen käynti sairaala-poliklinikalla rekrytointia varten (potilaan haastattelu, kirjallisen suostumuksen hankkiminen, potilaan rekisteröinti, seuraavan käynnin ajanvaraus ja valinnaisesti valtimoiden USG-doppler). Toinen käynti sairaalan verenkeräyspisteessä paastoverikokeita varten (verenotto kokeita varten ja valinnaisesti valtimoiden USG-doppler). Kolmannella ja neljännellä Fyysisen kasvatusyliopiston käynnillä suoritetaan juoksumattotestejä lisätesteillä (EKG, ABI, TCPO2-mittaukset ennen ja jälkeen juoksumattotestin sekä biokemiallinen rasituskestävyyden arviointi ja subjektiivinen ponnistuksen arviointi Borgin asteikolla). Kolmannella käynnillä tehdään myös satunnaistaminen. Neljäs vierailu suunnitellaan kolmen kuukauden kuluttua. Sitten tiedot kerätään ja analysoidaan. Viidennellä käynnillä tehdään valtimoiden USG-doppler ja annetaan potilassuositus.

6.1 Tutkitun populaation kliiniset ominaisuudet. Tutkimusta varten kerätään seuraavat kliiniset tiedot: a) aortan ja alaraajojen valtimoiden kuvantamisen tulokset, b) sydämen toimintakokeiden tulokset, c) verisuonten ateroskleroottisten leesioiden esiintymisen ja vakavuuden arviointi (mukaan lukien: ABI, IMT ,TcPO2-arvo), d) paastolaskimoveren laboratoriotutkimusten tulokset, mukaan lukien veren lipidiparametrit, glukoosin aineenvaihdunta, maksan ja munuaisten toiminta, homokysteiini, foolihappo, perifeerisen veren morfologia, veren hyytymisparametrit, e) verenpaineparametrit, f) virologiset ja bakteriologiset tutkimukset, g) antropometriset tiedot, h) tupakointitila, i) farmakoterapia j) rinnakkaiset sairaudet, k) kipu, l) suvussa sydän- ja verisuonisairauksia ja syöpää.

6.2 Juoksumattotesti. Lääketerapian vaikutus arvioidaan Gardner-protokollan mukaisesti suoritettavan juoksumattotestin perusteella (Gardner et al., 1991). Potilaat marssivat juoksumatolla vakionopeudella 3,2 km/h. Kaltevuuden alkukulma on 0 % ja sitä nostetaan 2 % 2 minuutin välein. Testi suoritetaan Poznanin Fysiologian ja biokemian laitoksen toiminnallisen testauksen laboratoriossa ilman vasta-aiheita (EKG:n tuloksen perusteella). Koehenkilöt testataan jokaisena koepäivänä, jotta voidaan arvioida selkeytysetäisyys Katana S30p -lääketieteellisellä juoksumatolla (Lode BV, Alankomaat) (Mika et al. 2009). Kunkin testin kokonaisaika on enintään 16 minuuttia 40 sekuntia ja regeneraatioaika on vähintään 5 minuuttia. Kun potilas ilmoittaa kivusta (eli asteikolla 2 subjektiivisella kivunarviointiasteikolla), tallennetaan kyynärtuman esiintymisaika, josta lasketaan kyynärsyvyys (DGCH). Testi keskeytetään, kun ilmenee erittäin voimakasta kipua, joka estää kävelyn jatkamisen (vaihe 5 vastaa maksimikävelyaikaa), ja maksimikävelyaika kirjataan. Enimmäiskävelyaikaa käytetään enimmäiskävelymatkan (DGMAX) arvioimiseen. Kun juoksumattotestit on suoritettu, potilaille tehdään kontrolli-EKG-tutkimus, jolla suljetaan pois iskeemiset muutokset sydänlihaksessa ja sydämen rytmihäiriöt.

6.3. Liikuntasietokyvyn arviointi. Liikuntasietokyvyn arviointi tehdään harjoituksen keston ja kyselylomakkeiden (Borg-asteikko; Smarż ym. 2015) ja biokemiallisten eksponentien (metaboliset ekvivalentit MET-arvot arvioidaan; Bires AM et al., 2013) perusteella. . Lepotilassa ja 3 minuuttia harjoituksen jälkeen metabolisen rasituksen asidoosin voimakkuutta arvioidaan sormenpäästä otetun kapillaariveren laktaattipitoisuuden perusteella. Samalla kerätään laskimoverta myös muita biokemiallisia tutkimuksia varten, mukaan lukien gasometria.

6.4 Havainnon pituus. Hoidon vaikutukset arvioidaan kolmen kuukauden kuluessa, mutta tarkkailujaksoa voidaan pidentää enintään 12 kuukauteen.

6.5 Tutkimuksen loppukohdat. Tämän tutkimuksen pääpäätepisteet ja komplikaatiot on kehitetty COMPASS-tutkimuksessa hyväksyttyjen tulosten mukaisesti. Lisättiin juoksumattotestin vaikutuksiin liittyvät parametrit.

6.6 Biologinen materiaali ja sen käyttö. Verinäytteitä kerätään jatkoanalyysiä ja DNA:n erottamista varten. Laktaatin pitoisuus testataan käyttämällä EDGE Blood Lactate Test Strip -testiliuskaa, ApexBio, (Taiwan). Valittujen veren biomarkkerien tasoa arvioidaan immunoentsymaattisella menetelmällä (ELISA) proteiineille ja TaqMan-testeillä tai vastaavilla menetelmillä kiertävien miRNA:iden ja DNA:n osalta.