Influence du rivaroxaban sur la claudication intermittente et la tolérance à l'effort chez les patients atteints d'AOMI symptomatique (PAD_RIV_CLI)

CONNAISSANCES EXISTANTES ET PRINCIPALES HYPOTHÈSES DU PROJET.

L'athérosclérose est la cause la plus fréquente de maladie artérielle périphérique (MAP). Le premier symptôme de la MAP est la claudication intermittente (CI), qui se caractérise par l'apparition de douleurs, de crampes, d'engourdissements et d'inconfort dans les muscles des membres inférieurs. Ils s'intensifient progressivement en marchant, obligeant le patient à s'arrêter. Les symptômes sont causés par un effort physique continu et spécifique et disparaissent rapidement lorsqu'il est arrêté. La réduction de la possibilité de marcher entraîne une diminution de la qualité de vie des patients et s'ajoute à d'autres conséquences dangereuses de l'athérosclérose, un risque accru d'incidents cardiovasculaires (infarctus du myocarde (IM), accident vasculaire cérébral, ischémie aiguë des membres inférieurs, Micker M et al 2006).

Le traitement pharmacologique des patients atteints de CI vise à modifier les facteurs de risque cardiovasculaire et à améliorer la qualité de vie en soulageant la douleur et en prolongeant la distance de claudication (Goszcz et al., 2009).

1. De nouvelles possibilités pour la pharmacothérapie des patients atteints de MAP symptomatique.

   Selon le TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) adopté et son supplément TASC II concernant les aspects de la prise en charge et du traitement des patients atteints d'ischémie chronique des membres (ICM), les médicaments utilisés dans l'AOMI sont divisés en neuf groupes : ceux avec des médicament à effet clinique probable utilisé en CI (cilostazol et naphthydrofuryl), médicaments à effet clinique probable utilisés en CI (carnitine et propyl-L-carnitine), hypolipémiants (statines), médicaments à effet clinique insuffisamment prouvé (penthoxyphiline), anticoagulants, L- antagonisme de l'arginine, de la 5-hydroxytryptamine (kétansérine), du buflomédil et du défibrotide.

2. Médicaments antiplaquettaires

   Les médicaments antiplaquettaires sont utilisés pour prévenir les complications thrombotiques au cours de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des thrombus dans les artères périphériques. L'acide acétylsalicylique (ASA, aspirine) à des doses de 75 à 325 mg par jour, la ticlopidine à des doses de 250 mg deux fois par jour et le clopidogrel à des doses de 75 mg une fois par jour (CAPRIE, 1996) se sont avérés efficaces chez les patients atteints de MAP . Récemment, des effets bénéfiques du policosanol (un médicament hypocholestérolémiant à effet antiplaquettaire) ont été rapportés, qui prolonge la distance de claudication après 10 semaines de traitement (10 mg une fois par jour ; essai clinique). Les résultats de l'AAS (100 mg par jour) n'étaient cependant pas concluants (Illnait et al., 2008).

   Le groupe des nouveaux antiplaquettaires, utilisés chez les patients atteints de MAP, comprend le rivaroxaban (nom commercial Xarelto) qui, à dose vasculaire (2,5 mg 2 fois/jour) associé à l'AAS (75-100 mg 1 fois/jour) assure une protection cardiovasculaire plus efficace ( définis ensemble comme décès cardiovasculaire, IM et AVC) par rapport à l'AAS seul dans l'étude COMPASS (Anand SS et al. 2018 ; Olinic DM et al. 2018 ; Connolly SJ, 2018).

   D'autres études portant les acronymes MACE et MALE, menées chez des patients atteints de MAP sur près de 5 000 cas au total, confirment que l'utilisation du rivaroxaban apporte une protection vasculaire complète dans la MAP. Le premier a montré une réduction de 28 % du risque de décès cardiovasculaire/infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral, le second une réduction de 44 % du risque d'ischémie aiguë des membres inférieurs et une réduction de 46 % du risque d'ischémie aiguë/chronique des membres et une Réduction de 70% du risque d'amputations importantes. C'est le seul anticoagulant qui, en association avec l'AAS, réduit la mortalité chez les patients atteints de maladie coronarienne (CAD) et de MAP. Dans le même temps, Xarelto, à dose vasculaire, en association avec l'AAS, n'entraîne pas d'augmentation significative du risque d'hémorragie majeure par rapport à l'AAS lui-même. A ce jour, ce médicament n'a pas été testé dans le cadre de l'allongement de la distance de claudication.

   Le rivaroxaban inhibe la formation de thrombine et de caillots en inhibant directement le facteur Xa (facteur X activé), empêchant ainsi la transformation de la prothrombine en thrombine et interrompant la voie commune finale de la cascade de coagulation sanguine. Ce médicament inhibe de manière compétitive le facteur Xa avec 10 000 fois la sélectivité des protéases à sérine apparentées telles que la thrombine et les facteurs VIIa, IXa et XIa. De nombreuses données expérimentales suggèrent le rôle des composants du système de coagulation dans la régulation de la progression de l'athérosclérose (Borensztajn K et al., 2008 ; Borissoff et al., 2009 ; Platek et Szymanski, 2019). Divers facteurs de la cascade de coagulation médient ces activités, et le spectre d'action le plus large concerne précisément l'effet du complexe du facteur Xa et de la thrombine.

   La recherche scientifique confirme les effets pléiotropes du rivaroxaban sur le système cardiovasculaire. Cependant, la plupart des observations actuellement disponibles proviennent de la recherche fondamentale dont les résultats doivent être confirmés par des essais cliniques. Parmi les essais cliniques prévus pouvant établir des actions pléiotropes du rivaroxaban, l'étude PRE-FER-AF (PREvention oF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) est citée comme la plus importante. Cette étude vise à déterminer l'efficacité des anticoagulants oraux autres que les antagonistes de la vitamine K (NOAC) dans la prévention de la dysfonction endothéliale et de la progression de l'athérosclérose chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Cependant, il ne fournira pas d'informations sur l'effet du médicament sur la progression de la MAP ou la tolérance à l'effort.

3. L'objectif

   L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité protectrice du rivaroxaban, administré en association avec l'AAS, par rapport à l'efficacité de l'AAS seul, en ce qui concerne la claudication intermittente et la tolérance à l'effort chez les patients atteints d'AOMI sur une période de 3 mois.

4. Type d'étude

   Prospective, observationnelle, sans insu (ouverte), randomisée, cas-témoin, monocentrique.

5. Description du groupe d'étude (âge, sexe, état de santé, taille du groupe).

   L'étude inclura des patients atteints de PAD au stade II de Fountaine, hospitalisés à l'hôpital clinique de transfiguration (département de chirurgie vasculaire et endovasculaire, d'angiologie et de phlébologie de l'Université des sciences médicales de Poznan), suivis dans la clinique externe adjacente ou référés par des médecins coopérants qui utilisera un protocole différent de pharmacothérapie anticoagulante pour prévenir les événements thrombotiques. La pharmacothérapie recommandée ne dépasse pas la norme de traitement chez les patients atteints de MAP.

   5.1 Taille du groupe d'étude. Au moins 60 patients atteints de MAP seront inclus. La collecte et l'observation du groupe d'étude auront lieu jusqu'à ce que l'objectif scientifique de l'étude soit atteint. Par conséquent, la possibilité d'augmenter le recrutement de patients pour l'étude est supposée jusqu'à 100 patients.

   5.2 Caractéristiques du groupe d'étude. Les critères d'inclusion/exclusion, les antécédents médicaux et les facteurs de risque cardiovasculaire seront examinés. Ensuite, les patients seront soumis à une évaluation objective de la tolérance à l'effort, à une évaluation de la distance de claudication, à la mise en œuvre d'un protocole de pharmacothérapie anticoagulante et d'un protocole d'étude prospective. Des échantillons de sang veineux (9-18 ml) et de sang capillaire pour analyse diagnostique, biochimique et moléculaire seront prélevés. Les coûts seront partagés entre les centres coopérants.

   5.3 Pharmacothérapie. Des doses vasculaires de médicaments seront utilisées dans un groupe : 1 x/jour ASA 75-100 mg et dans l'autre : 1 x/jour ASA 75-100 mg + 2 x/jour 2,5 mg Xarelto.

6. Méthodes Le plan d'étude général suppose jusqu'à 5 visites du patient aux centres coopérants au cours de l'étude. Première visite à l'hôpital-ambulatoire pour le recrutement (entretien avec le patient, obtention du consentement écrit, enregistrement du patient, rendez-vous de la prochaine visite, et éventuellement USG-Doppler des artères). Deuxième visite au point de prélèvement sanguin de l'hôpital pour prises de sang à jeun (prise de sang pour tests et éventuellement USG-Doppler des artères). Au cours des troisième et quatrième visites à l'Université d'éducation physique, des tests sur tapis roulant avec des tests supplémentaires (mesures ECG, ABI, TCPO2 avant et après le test sur tapis roulant, ainsi qu'une évaluation biochimique de la tolérance à l'effort et une évaluation subjective de l'effort à l'aide de l'échelle de Borg) seront effectués. Lors de la troisième visite, une randomisation sera également effectuée. La quatrième visite sera prévue après trois mois. Ensuite, les données seront collectées et analysées. Lors de la cinquième visite, un USG-Doppler des artères sera effectué et une recommandation du patient sera émise.

6.1 Caractéristiques cliniques de la population étudiée. Les données cliniques suivantes seront collectées pour l'étude : a) résultats de l'imagerie des artères aortiques et des membres inférieurs, b) résultats des tests de la fonction cardiaque, c) évaluation de la survenue et de la gravité des lésions athéroscléreuses dans les vaisseaux sanguins (y compris : ABI, IMT ,valeur TcPO2), d) les résultats des tests de laboratoire sanguin veineux à jeun, y compris les paramètres des lipides sanguins, le métabolisme du glucose, la fonction hépatique et rénale, l'homocystéine, l'acide folique, la morphologie du sang périphérique, les paramètres de la coagulation sanguine, e) les paramètres de la pression artérielle, f) les résultats de tests virologiques et bactériologiques, g) données anthropométriques, h) statut tabagique, i) pharmacothérapie j) maladies coexistantes, k) douleur, l) antécédents familiaux de maladies cardiovasculaires et de cancer.

6.2 Essai sur tapis roulant. L'effet de la pharmacothérapie sera évalué sur la base du test sur tapis roulant qui sera réalisé selon le protocole de Gardner (Gardner et al., 1991). Les patients marcheront sur un tapis roulant à une vitesse constante de 3,2 km/h. L'angle initial de la pente sera de 0 % et sera augmenté de 2 % toutes les 2 minutes. Le test sera effectué dans le laboratoire de tests fonctionnels du département de physiologie et de biochimie de l'université d'éducation physique de Poznan, sans contre-indications (sur la base du résultat d'un ECG). Les sujets seront testés à chacune des dates de test pour évaluer la distance de claudication sur le tapis roulant médical Katana S30p (Lode BV, Pays-Bas) (Mika et al. 2009). Le temps total de chaque test ne dépassera pas 16 minutes 40 secondes et le temps de régénération sera d'au moins 5 minutes. Lorsque le patient signale une douleur (c'est-à-dire un grade 2 sur une échelle subjective d'évaluation de la douleur), l'heure d'apparition de la claudication sera enregistrée, à partir de laquelle la distance de claudication (DGCH) sera estimée. Le test sera interrompu en cas de douleur très intense empêchant la poursuite de la marche (étape 5 correspondant au temps de marche maximum), et le temps de marche maximum sera alors enregistré. Le temps de marche maximal sera utilisé pour estimer la distance de marche maximale (DGMAX). Une fois les tests sur tapis roulant terminés, les patients subiront un examen ECG de contrôle pour exclure les modifications ischémiques du muscle cardiaque et les arythmies cardiaques.

6.3. Évaluation de la tolérance à l'effort. L'évaluation de la tolérance à l'effort sera effectuée sur la base de la durée de l'effort et des questionnaires (échelle de Borg ; Smarż et al. 2015) et des exposants biochimiques (les MET-s équivalents métaboliques seront estimés ; Bires AM et al., 2013) . Au repos et 3 minutes après l'exercice, l'intensité de l'acidose métabolique à l'effort sera évaluée en fonction de la concentration de lactate dans le sang capillaire prélevé au bout du doigt. Parallèlement, du sang veineux sera également prélevé pour d'autres tests biochimiques, dont la gazométrie.

6.4 Durée de l'observation. Les effets du traitement seront évalués dans un délai de trois mois, mais la période d'observation peut être prolongée jusqu'à un maximum de 12 mois.

6.5 Points finaux de l'étude. Les principaux critères d'évaluation de cette étude et les complications ont été élaborés conformément aux résultats retenus dans l'étude COMPASS. Des paramètres liés aux effets du test sur tapis roulant ont été ajoutés.

6.6 Matériel biologique et son utilisation. Des échantillons de sang seront prélevés pour une analyse plus approfondie et une extraction d'ADN. La concentration de lactate sera testée à l'aide de la bandelette de test de lactate sanguin EDGE, ApexBio, (Taiwan). Le niveau des biomarqueurs sanguins sélectionnés sera évalué par la méthode immunoenzymatique (ELISA) pour les protéines, et les tests TaqMan ou méthodes correspondantes pour les miARN et ADN circulants.