Vliv rivaroxabanu na intermitentní klaudikaci a toleranci cvičení u pacientů se symptomatickou PAD (PAD_RIV_CLI)

STÁVAJÍCÍ ZNALOST A HLAVNÍ PŘEDPOKLADY PROJEKTU.

Ateroskleróza je nejčastější příčinou onemocnění periferních tepen (PAD). Prvním příznakem PAD je intermitentní klaudikace (IC), která je charakterizována výskytem bolesti, křečí, necitlivosti a diskomfortu ve svalech dolních končetin. Při chůzi postupně zesilují a nutí pacienta zastavit se. Příznaky jsou způsobeny nepřetržitou specifickou fyzickou námahou a rychle mizí, když je zastavena. Snížení možnosti chůze vede ke snížení kvality života pacientů a přidává k dalším nebezpečným následkům aterosklerózy zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda, akutní ischemie dolních končetin, Micker M et al. 2006).

Farmakologická léčba pacientů s IC je zaměřena na modifikaci kardiovaskulárních rizikových faktorů a zlepšení kvality života zmírněním bolesti a prodloužením klaudikační vzdálenosti (Goszcz et al., 2009).

1. Nové možnosti farmakoterapie pacientů se symptomatickou PAD.

   Podle přijatého TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) a jeho dodatku TASC II týkajícího se aspektů managementu a léčby pacientů s chronickou končetinovou ischemií (CLI) jsou léky používané v PAD rozděleny do devíti skupin: léky s dokumentovanou klinickou efekt užívaný u IC (cilostazol a nafthydrofuryl), léky s pravděpodobným klinickým efektem užívané u IC (karnitin a propyl-L-karnitin), hypolipidemika (statiny), léky s nedostatečně prokázanými klinickými účinky (pentoxyfilin), antikoagulancia, L- arginin, 5-hydroxytryptamin (ketanserin) antagonismus, buflomedil a defibrotid.

2. Protidestičkové léky

   Antiagregační léky se používají k prevenci trombotických komplikací v průběhu infarktu myokardu, mrtvice a trombů v periferních tepnách. Kyselina acetylsalicylová (ASA, aspirin) v dávkách 75-325 mg denně, tiklopidin v dávkách 250 mg dvakrát denně a klopidogrel v dávkách 75 mg jednou denně (CAPRIE, 1996) jsou prokazatelně účinné u pacientů s PAD . V poslední době byly hlášeny příznivé účinky policosanolu (lék snižující hladinu cholesterolu s protidestičkovým účinkem), který prodlužuje klaudikační vzdálenost po 10 týdnech léčby (10 mg 1x denně; klinická studie). Výsledky ASA (100 mg denně) však byly neprůkazné (Illnait et al., 2008).

   Do skupiny nových protidestičkových léků, používaných u pacientů s PAD, patří rivaroxaban (obchodní název Xarelto), který v cévní dávce (2,5 mg 2x denně) v kombinaci s ASA (75-100 mg 1x denně) poskytuje účinnější kardiovaskulární ochranu ( definované společně jako kardiovaskulární smrt, IM a cévní mozková příhoda) ve srovnání se samotnou ASA ve studii COMPASS (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Další studie se zkratkami MACE a MALE, provedené u pacientů s PAD s celkem téměř 5 000 případy, potvrzují, že použití rivaroxabanu poskytuje komplexní vaskulární ochranu u PAD. První vykázala 28% snížení rizika kardiovaskulární smrti/infarktu myokardu/mozkové mrtvice, druhá 44% snížení rizika akutní ischemie dolních končetin a 46% snížení rizika akutní/chronické ischemie končetiny a 70% snížení rizika velkých amputací. Jedná se o jediné antikoagulancium, které v kombinaci s ASA snižuje mortalitu pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD) a PAD. Současně Xarelto v vaskulární dávce v kombinaci s ASA nezpůsobuje významné zvýšení rizika velkých krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Tento lék zatím nebyl testován v rámci prodloužení klaudikační vzdálenosti.

   Rivaroxaban inhibuje tvorbu trombinu a sraženin přímou inhibicí faktoru Xa (aktivovaný faktor X), čímž zabraňuje přeměně protrombinu na trombin a přerušuje konečnou společnou cestu kaskády srážení krve. Tento lék kompetitivně inhibuje faktor Xa s 10 000krát vyšší selektivitou než příbuzné serinové proteázy, jako je trombin a faktory Vila, IXa a Xla. Četné experimentální údaje naznačují roli komponent koagulačního systému při regulaci progrese aterosklerózy (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek a Szymanski, 2019). Tyto aktivity zprostředkovávají různé faktory koagulační kaskády a nejširší spektrum účinku se týká právě účinku komplexu faktoru Xa a trombinu.

   Vědecké výzkumy potvrzují pleiotropní účinky rivaroxabanu na kardiovaskulární systém. Většina aktuálně dostupných pozorování však pochází ze základního výzkumu, jehož výsledky je třeba potvrdit v klinických studiích. Z plánovaných klinických studií, které mohou stanovit pleiotropní působení rivaroxabanu, je jako nejvýznamnější uváděna studie PRE -FER-AF (PREvention oF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation). Tato studie si klade za cíl určit účinnost perorálních antikoagulancií jiných než antagonisté vitaminu K (NOAC) v prevenci endoteliální dysfunkce a progrese aterosklerózy u pacientů s fibrilací síní. Neposkytne však informace o účinku léku na progresi PAD nebo toleranci zátěže.

3. Cíl

   Cílem studie je posoudit protektivní účinnost rivaroxabanu podávaného společně s ASA ve srovnání s účinností samotné ASA s ohledem na intermitentní klaudikaci a toleranci zátěže u pacientů s PAD po dobu 3 měsíců.

4. Typ studia

   Prospektivní, observační, nezaslepená (otevřená), randomizovaná, případová kontrola, jednocentrum.

5. Popis studijní skupiny (věk, pohlaví, zdravotní stav, velikost skupiny).

   Studie bude zahrnovat pacienty s PAD ve stadiu Fountaine II, hospitalizované v Klinické transfigurační nemocnici (Klinika cévní a endovaskulární chirurgie, angiologie a flebologie Poznaňské univerzity lékařských věd), monitorované v přilehlé ambulanci nebo doporučené spolupracujícími lékaři, kteří bude používat jiný protokol antikoagulační farmakoterapie k prevenci trombotických příhod. Doporučená farmakoterapie nepřekračuje standardní léčbu u pacientů s PAD.

   5.1 Velikost studijní skupiny. Bude zahrnuto nejméně 60 pacientů s PAD. Sběr a pozorování studijní skupiny bude probíhat až do dosažení vědeckého cíle studie. Proto se předpokládá možnost zvýšení náboru pacientů do studie až na 100 pacientů.

   5.2 Charakteristika studijní skupiny. Budou zkoumána kritéria pro zařazení/vyloučení, anamnéza a kardiovaskulární rizikové faktory. Poté budou pacienti podrobeni objektivnímu posouzení tolerance zátěže, posouzení klaudikační vzdálenosti, zavedení protokolu antikoagulační farmakoterapie a protokolu prospektivní studie. Budou odebrány vzorky žilní krve (9-18 ml) a kapilární krev pro diagnostickou, biochemickou a molekulární analýzu. Náklady budou sdíleny mezi spolupracujícími centry.

   5.3 Farmakoterapie. Cévní dávky léků budou použity v jedné skupině: 1 x/den ASA 75-100 mg a ve druhé: 1 x/den ASA 75-100 mg + 2 x/den 2,5 mg Xarelto.

6. Metody Obecný plán studie předpokládá během studie až 5 návštěv pacienta ve spolupracujících centrech. První návštěva nemocnice-ambulance za účelem náboru (pohovor s pacientem, získání písemného souhlasu, registrace pacienta, domluvení další návštěvy, případně USG-Doppler tepen). Druhá návštěva odběrného místa nemocnice pro odběr krve nalačno (odběr krve na testy a volitelně USG-Doppler tepen). Během třetí a čtvrté návštěvy na FTVS budou provedeny testy na běžeckém pásu s doplňkovými testy (měření EKG, ABI, TCPO2 před a po testu na pásu, dále biochemické hodnocení tolerance námahy a subjektivní hodnocení námahy pomocí Borgovy stupnice). Během třetí návštěvy bude také provedena randomizace. Čtvrtá návštěva bude naplánována po třech měsících. Poté budou data shromážděna a analyzována. Při páté návštěvě bude proveden USG-Doppler tepen a bude vydáno doporučení pacienta.

6.1 Klinická charakteristika studované populace. Pro studii budou shromažďována tato klinická data: a) výsledky zobrazení tepen aorty a dolních končetin, b) výsledky testů srdeční funkce, c) posouzení výskytu a závažnosti aterosklerotických lézí v cévách (včetně: ABI, IMT ,hodnota TcPO2), d) výsledky laboratorních vyšetření žilní krve nalačno včetně parametrů krevních lipidů, metabolismu glukózy, funkce jater a ledvin, homocysteinu, kyseliny listové, morfologie periferní krve, parametrů krevní srážlivosti, e) parametrů krevního tlaku, f) výsledků virologická a bakteriologická vyšetření, g) antropometrické údaje, h) kuřácký stav, i) farmakoterapie, j) souběžná onemocnění, k) bolest, l) rodinná anamnéza kardiovaskulárních a nádorových onemocnění.

6.2 Test na běžeckém pásu. Účinek farmakoterapie bude hodnocen na základě testu na běžícím pásu, který bude proveden podle Gardnerova protokolu (Gardner et al., 1991). Pacienti budou pochodovat na běžícím pásu konstantní rychlostí 3,2 km/h. Počáteční úhel sklonu bude 0 % a každé 2 minuty se zvýší o 2 %. Test bude proveden v Laboratoři funkčního testování Katedry fyziologie a biochemie Univerzity tělesné kultury v Poznani bez kontraindikací (na základě výsledku EKG). Subjekty budou testovány v každém termínu testu, aby se posoudila klaudikační vzdálenost na lékařském běžeckém pásu Katana S30p (Lode BV, Nizozemsko) (Mika et al. 2009). Celková doba každého testu nepřesáhne 16 minut 40 sekund a doba regenerace bude alespoň 5 minut. Když pacient udává bolest (tj. stupeň 2 na subjektivní škále hodnocení bolesti), zaznamená se čas výskytu klaudikace, ze kterého se odhadne klaudikační vzdálenost (DGCH). Test bude přerušen, když se objeví velmi silná bolest, která brání další chůzi (krok 5 odpovídající maximální době chůze), a poté bude zaznamenána maximální doba chůze. Maximální doba chůze bude použita k odhadu maximální vzdálenosti chůze (DGMAX). Po dokončení testů na rotopedu pacienti podstoupí kontrolní EKG vyšetření k vyloučení ischemických změn srdečního svalu a srdečních arytmií.

6.3. Hodnocení tolerance zátěže. Hodnocení tolerance zátěže bude provedeno na základě délky námahy a dotazníků (Borgova škála; Smarż et al. 2015) a biochemických exponentů (budou odhadnuty metabolické ekvivalenty MET-s; Bires AM et al., 2013) . V klidu a 3 minuty po zátěži bude intenzita metabolické zátěžové acidózy hodnocena na základě koncentrace laktátu v kapilární krvi odebrané z konečku prstu. Zároveň se bude odebírat i žilní krev na další biochemická vyšetření včetně gazometrie.

6.4 Délka pozorování. Účinky léčby budou posouzeny do tří měsíců, ale pozorovací období lze prodloužit maximálně na 12 měsíců.

6.5 Koncové body studie. Hlavní cíle této studie a komplikace byly vyvinuty v souladu s výsledky přijatými ve studii COMPASS. Byly přidány parametry související s účinky testu na běžícím pásu.

6.6 Biologický materiál a jeho využití. Budou odebrány vzorky krve pro další analýzu a extrakci DNA. Koncentrace laktátu bude testována pomocí EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Tchaj-wan). Hladina vybraných krevních biomarkerů bude hodnocena imunoenzymatickou metodou (ELISA) pro proteiny a testy TaqMan nebo odpovídajícími metodami pro cirkulaci miRNA a DNA.