A rivaroxaban hatása az időszakos csitításra és a terheléses toleranciára tünetekkel járó PAD-ban szenvedő betegeknél (PAD_RIV_CLI)

A PROJEKT MEGLÉVŐ ISMERETE ÉS FŐ FELTÉTELEI.

Az ateroszklerózis a perifériás artériás betegség (PAD) leggyakoribb oka. A PAD első tünete az intermittáló claudicatio (IC), amelyet fájdalom, görcsök, zsibbadás és kellemetlen érzések jellemeznek az alsó végtag izmaiban. Séta közben fokozatosan felerősödnek, megállásra kényszerítve a beteget. A tüneteket folyamatos, specifikus fizikai erőfeszítés okozza, és a leállítás után gyorsan eltűnnek. A járás lehetőségének csökkenése a betegek életminőségének romlásához vezet, és az érelmeszesedés egyéb veszélyes következményeihez, a szív- és érrendszeri események (miokardiális infarktus (MI), stroke, akut alsó végtagi ischaemia) kockázatához, Micker M et al. . 2006).

Az IC-ben szenvedő betegek gyógyszeres kezelése a kardiovaszkuláris rizikófaktorok módosítását és az életminőség javítását célozza a fájdalom csillapításával és a claudikációs távolság meghosszabbításával (Goszcz et al., 2009).

1. Új lehetőségek a tünetekkel járó PAD-ban szenvedő betegek gyógyszeres terápiájában.

   Az elfogadott TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) és a krónikus végtag-ischaemiában (CLI) szenvedő betegek kezelésének szempontjairól szóló TASC II-kiegészítése szerint a PAD-ban használt gyógyszerek kilenc csoportra oszthatók: dokumentált klinikailag alátámasztott gyógyszerekre. IC-ben használt hatás (cilosztazol és naftrofuril), valószínű klinikai hatású IC-ben használt gyógyszerek (karnitin és propil-L-karnitin), lipidcsökkentő szerek (sztatinok), nem kellően bizonyított klinikai hatású gyógyszerek (pentoxifilin), véralvadásgátlók, L- arginin, 5-hidroxi-triptamin (ketanszerin) antagonizmus, buflomedil és defibrotid.

2. Thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszerek

   A thrombocyta-aggregációt gátló szereket a szívinfarktus, a stroke és a perifériás artériák trombózisának megelőzésére használják. Az acetilszalicilsav (ASA, aszpirin) napi 75-325 mg-os dózisban, a tiklopidin napi kétszer 250 mg-os dózisban és a klopidogrél napi egyszeri 75 mg-os dózisban (CAPRIE, 1996) bizonyítottan hatékony PAD-betegeknél. . A közelmúltban beszámoltak a polikozanol (egy koleszterinszint-csökkentő, thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszer) jótékony hatásáról, amely 10 hetes kezelés után (naponta egyszer 10 mg; klinikai vizsgálat) meghosszabbítja a claudikációs távolságot. Az ASA (napi 100 mg) eredményei azonban nem voltak meggyőzőek (Illnait et al., 2008).

   A PAD betegeknél alkalmazott új thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszerek csoportjába tartozik a rivaroxaban (Xarelto kereskedelmi név), amely vaszkuláris dózisban (2,5 mg naponta kétszer) ASA-val (75-100 mg naponta egyszer) kombinálva hatékonyabb szív- és érrendszeri védelmet biztosít. együtt definiált kardiovaszkuláris halálozásként, MI-ként és stroke-ként) összehasonlítva az ASA-val önmagában a COMPASS vizsgálatban (Anand SS és mtsai 2018; Olinic DM és mtsai 2018; Connolly SJ, 2018).

   Más, a MACE és MALE betűszóval végzett, összesen közel 5000 esetet számláló PAD-betegeken végzett vizsgálatok megerősítik, hogy a rivaroxaban alkalmazása átfogó érvédelmet nyújt PAD esetén. Előbbi 28%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás/miokardiális infarktus/agyvérzés kockázatát, az utóbbi 44%-kal csökkentette az akut alsó végtagi ischaemia és 46%-kal az akut/krónikus végtag-ischaemia kockázatát, és 70%-kal csökkenti a nagy amputációk kockázatát. Ez az egyetlen antikoaguláns, amely ASA-val kombinálva csökkenti a koszorúér-betegségben (CAD) és PAD-ben szenvedő betegek mortalitását. Ugyanakkor a Xarelto vaszkuláris dózisban, ASA-val kombinálva önmagában az ASA-hoz képest nem növeli jelentősen a súlyos vérzések kockázatát. Ezt a gyógyszert ez idáig nem tesztelték a claudikációs távolság meghosszabbításával összefüggésben.

   A rivaroxaban gátolja a trombin és vérrögképződést azáltal, hogy közvetlenül gátolja a Xa faktort (aktivált X faktor), így megakadályozza a protrombin trombinná történő átalakulását, és megszakítja a véralvadási kaszkád végső közös útját. Ez a gyógyszer kompetitív módon gátolja a Xa faktort a rokon szerin proteázok, például a trombin és a VIIa, IXa és XIa faktorok szelektivitásának 10 000-szeresével. Számos kísérleti adat utal arra, hogy a véralvadási rendszer összetevői milyen szerepet játszanak az atherosclerosis progressziójának szabályozásában (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek és Szymanski, 2019). A véralvadási kaszkád különböző faktorai közvetítik ezeket az aktivitásokat, és a legszélesebb hatásspektrum pontosan a Xa faktor és a trombin komplexének hatását érinti.

   Tudományos kutatások megerősítik a rivaroxaban szív- és érrendszerre gyakorolt ​​pleiotróp hatását. A jelenleg rendelkezésre álló megfigyelések többsége azonban alapkutatásból származik, amelynek eredményeit klinikai vizsgálatok során kell megerősíteni. A pleiotróp rivaroxaban hatásokat megalapozó tervezett klinikai vizsgálatok közül a PRE -FER-AF vizsgálatot (PREvention oF thromboembolic events – European Registry in Pitvarfibrilláció) említik a legfontosabbként. A tanulmány célja, hogy meghatározza a K-vitamin antagonistákon (NOAC) eltérő orális antikoagulánsok hatékonyságát az endothel diszfunkció és az atherosclerosis progressziójának megelőzésében pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Azonban nem ad információt a gyógyszernek a PAD vagy a testmozgás toleranciára gyakorolt ​​hatásáról.

3. A cél

   A vizsgálat célja az ASA-val együtt adott rivaroxaban protektív hatásosságának értékelése, összehasonlítva az ASA önmagában alkalmazott hatékonyságával, a PAD-ben szenvedő betegek intermittáló claudicatio és terhelési toleranciája tekintetében 3 hónapon keresztül.

4. A tanulmány típusa

   Prospektív, megfigyeléses, nem vak (nyílt), randomizált, eset-kontroll, egyközpontú.

5. A vizsgált csoport leírása (életkor, nem, egészségi állapot, a csoport mérete).

   A vizsgálatban Fountaine II. stádiumú PAD-betegek is részt vesznek, akiket a Transzfigurációs Klinikai Kórházban (a Poznani Orvostudományi Egyetem Ér- és Endovaszkuláris Sebészeti, Angiológiai és Flebológiai Osztálya) ápolnak, a szomszédos járóbeteg-klinikán megfigyelik, vagy együttműködő orvosok utalják be. másfajta antikoaguláns gyógyszeres kezelési protokollt fog alkalmazni a trombózisos események megelőzésére. Az ajánlott gyógyszeres terápia nem haladja meg a PAD-ban szenvedő betegek kezelésének standardját.

   5.1 A tanulócsoport mérete. Legalább 60 PAD-beteg szerepel majd benne. A vizsgálati csoport összegyűjtése és megfigyelése a vizsgálat tudományos céljának eléréséig történik. Ezért a vizsgálatba bevont betegek számát 100-ra növelik.

   5.2 A tanulócsoport jellemzői. Megvizsgálják a felvételi/kizárási kritériumokat, a kórtörténetet és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket. Ezután a betegeket objektíven értékelik a terheléstűrő képességükről, értékelik a claudikációs távolságot, végrehajtják az antikoaguláns farmakoterápiás protokollt és a prospektív vizsgálati protokollt. Vénás vérmintákat (9-18 ml) és kapilláris vért vesznek diagnosztikai, biokémiai és molekuláris elemzéshez. A költségeket megosztják az együttműködő központok között.

   5.3 Farmakoterápia. Az egyik csoportban a gyógyszerek vaszkuláris dózisait alkalmazzák: 1 x/nap ASA 75-100 mg, a másikban pedig 1 x/nap ASA 75-100 mg + 2 x/nap 2,5 mg Xarelto.

6. Módszerek Az általános vizsgálati terv a vizsgálat során legfeljebb 5 beteg látogatást feltételez az együttműködő központokban. Első látogatás a Kórház-Rendelőintézetben toborzás céljából (a páciens meghallgatása, írásos beleegyezés beszerzése, betegregisztráció, a következő látogatás időpontja, és opcionálisan az artériák USG-Doppler vizsgálata). Második látogatás a kórház vérvételi pontján éhomi vérvizsgálat céljából (vérvétel vizsgálatokhoz és opcionálisan artériák USG-Doppler vizsgálata). A harmadik és negyedik látogatás során a Testnevelési Egyetemen futópad teszteket végeznek további vizsgálatokkal (EKG, ABI, TCPO2 mérések futópad teszt előtt és után, valamint az erőfeszítéstűrés biokémiai értékelése és az erőkifejtés szubjektív értékelése Borg skála segítségével). A harmadik látogatás során randomizálásra is sor kerül. A negyedik látogatásra három hónap múlva kerül sor. Ezután adatokat gyűjtenek és elemeznek. Az ötödik vizit alkalmával az artériák USG-Doppler vizsgálata és a beteg ajánlása kerül kiadásra.

6.1 A vizsgált populáció klinikai jellemzői. A vizsgálathoz a következő klinikai adatokat gyűjtjük össze: a) az aorta és az alsó végtagi artériák képalkotásának eredményei, b) a szívfunkciós vizsgálatok eredményei, c) az érrendszeri atheroscleroticus elváltozások előfordulásának és súlyosságának értékelése (beleértve: ABI, IMT ,TcPO2 érték), d) éhomi vénás vér laboratóriumi vizsgálati eredményei, beleértve a vérzsír paramétereket, a glükóz anyagcserét, a máj- és vesefunkciót, a homociszteint, a folsavat, a perifériás vér morfológiáját, a véralvadási paramétereket, e) a vérnyomás paramétereit, f) virológiai és bakteriológiai vizsgálatok, g) antropometriai adatok, h) dohányzási állapot, i) gyógyszeres kezelés j) egyidejűleg fennálló betegségek, k) fájdalom, l) szív- és érrendszeri betegségek és daganatos megbetegedések a családban.

6.2 Futópad teszt. A farmakoterápia hatását a Gardner-protokoll szerint végrehajtott futópad-teszt alapján értékelik (Gardner et al., 1991). A betegek egy futópadon, állandó, 3,2 km/h sebességgel vonulnak majd. A lejtő kezdeti szöge 0% lesz, és 2%-kal növekszik 2 percenként. A tesztet a poznani Testnevelési Egyetem Élettani és Biokémiai Tanszékének Funkcionális Vizsgálati Laboratóriumában végzik el, ellenjavallat nélkül (EKG eredménye alapján). Az alanyokat minden vizsgálati időpontban tesztelik, hogy felmérjék a klaudikációs távolságot a Katana S30p orvosi futópadon (Lode BV, Hollandia) (Mika et al. 2009). Az egyes tesztek teljes ideje nem haladhatja meg a 16 perc 40 másodpercet, a regenerálási idő pedig legalább 5 perc. Amikor a beteg fájdalomról számol be (azaz a szubjektív fájdalomértékelési skálán 2-es fokozat), a claudicatio fellépésének időpontja rögzítésre kerül, amelyből a claudicatio távolság (DGCH) becslése történik. A vizsgálat megszakad, ha nagyon erős fájdalom jelentkezik, amely megakadályozza a további járást (5. lépés, amely a maximális sétaidőnek felel meg), majd a maximális sétaidőt rögzíti. A maximális gyaloglási idő alapján becsüljük meg a maximális gyaloglási távolságot (DGMAX). A futópad tesztek elvégzése után a betegeket kontroll EKG-vizsgálatnak vetik alá, hogy kizárják a szívizom ischaemiás elváltozásait és a szívritmuszavarokat.

6.3. A gyakorlati tolerancia értékelése. A gyakorlati tolerancia értékelése az erőfeszítés időtartama és a kérdőívek (Borg skála; Smarż et al. 2015), valamint a biokémiai exponensek (metabolikus ekvivalens MET-ek becslése; Bires AM et al., 2013) alapján történik. . Nyugalomban és 3 perccel az edzés után a metabolikus edzés acidózis intenzitását az ujjbegyből vett kapilláris vér laktátkoncentrációja alapján értékeljük. Ezzel egyidejűleg vénás vért is gyűjtenek más biokémiai vizsgálatokhoz, beleértve a gázometriát is.

6.4 A megfigyelés időtartama. A kezelés hatását három hónapon belül értékelik, de a megfigyelési időszak legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható.

6.5 A tanulmány végpontjai. Ennek a vizsgálatnak a fő végpontjait és a szövődményeket a COMPASS vizsgálatban elfogadott eredményekkel összhangban alakították ki. A futópad teszt hatásaival kapcsolatos paraméterek hozzáadásra kerültek.

6.6 Biológiai anyag és felhasználása. Vérmintákat vesznek további elemzéshez és DNS-kivonáshoz. A laktát koncentrációját az EDGE Blood Lactate Test Strip (ApexBio, Tajvan) segítségével teszteljük. A kiválasztott vér biomarkereinek szintjét a fehérjék immunenzimatikus módszerével (ELISA), a keringő miRNS-ek és DNS-ek esetében TaqMan tesztekkel vagy megfelelő módszerekkel értékelik.