Einfluss von Rivaroxaban auf Claudicatio intermittens und Belastungstoleranz bei Patienten mit symptomatischer pAVK (PAD_RIV_CLI)

VORHANDENES WISSEN UND HAUPTANNAHMEN DES PROJEKTS.

Atherosklerose ist die häufigste Ursache der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). Das erste Symptom der pAVK ist Claudicatio intermittens (IC), die durch das Auftreten von Schmerzen, Krämpfen, Taubheitsgefühl und Beschwerden in den Muskeln der unteren Gliedmaßen gekennzeichnet ist. Sie verstärken sich beim Gehen allmählich und zwingen den Patienten zum Anhalten. Die Symptome werden durch kontinuierliche, spezifische körperliche Anstrengung verursacht und verschwinden schnell, wenn sie gestoppt wird. Die Einschränkung der Gehfähigkeit führt zu einer Abnahme der Lebensqualität der Patienten und kommt zu weiteren gefährlichen Folgen der Arteriosklerose, einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Zwischenfälle (Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, akute Ischämie der unteren Extremitäten, Micker M et al . 2006).

Die pharmakologische Behandlung von Patienten mit IC zielt darauf ab, kardiovaskuläre Risikofaktoren zu modifizieren und die Lebensqualität durch Schmerzlinderung und Verlängerung der Claudicatio-Distanz zu verbessern (Goszcz et al., 2009).

1. Neue Möglichkeiten für die Pharmakotherapie von Patienten mit symptomatischer pAVK.

   Gemäß dem verabschiedeten TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) und seiner TASC II-Ergänzung zu Aspekten des Managements und der Behandlung von Patienten mit chronischer Gliedmaßenischämie (CLI) werden bei PAD verwendete Medikamente in neun Gruppen eingeteilt: solche mit dokumentierter klinischer Wirkung bei IC (Cilostazol und Naphthydrofuryl), Arzneimittel mit wahrscheinlicher klinischer Wirkung bei IC (Carnitin und Propyl-L-Carnitin), Lipidsenker (Statine), Arzneimittel mit unzureichend nachgewiesener klinischer Wirkung (Penthoxyphilin), Antikoagulantien, L- Arginin, 5-Hydroxytryptamin (Ketanserin)-Antagonismus, Buflomedil und Defibrotid.

2. Thrombozytenaggregationshemmer

   Thrombozytenaggregationshemmer werden eingesetzt, um thrombotischen Komplikationen im Verlauf von Herzinfarkt, Schlaganfall und Thromben in peripheren Arterien vorzubeugen. Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) in Dosen von 75-325 mg pro Tag, Ticlopidin in Dosen von 250 mg zweimal täglich und Clopidogrel in Dosen von 75 mg einmal täglich (CAPRIE, 1996) haben sich bei pAVK-Patienten als wirksam erwiesen . Kürzlich wurde über positive Wirkungen von Policosanol (einem cholesterinsenkenden Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung) berichtet, das die Claudicatio-Distanz nach 10-wöchiger Behandlung verlängert (10 mg einmal täglich; klinische Studie). Die Ergebnisse von ASS (100 mg täglich) waren jedoch nicht schlüssig (Illnait et al., 2008).

   Die Gruppe der neuen Thrombozytenaggregationshemmer, die bei PAVK-Patienten angewendet werden, umfasst Rivaroxaban (Handelsname Xarelto), das in einer vaskulären Dosis (2,5 mg zweimal täglich) in Kombination mit ASS (75-100 mg einmal täglich) einen wirksameren kardiovaskulären Schutz bietet ( zusammen definiert als kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall) im Vergleich zu ASS allein in der COMPASS-Studie (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Andere Studien mit den Akronymen MACE und MALE, die bei PAD-Patienten mit insgesamt fast 5.000 Fällen durchgeführt wurden, bestätigen, dass die Anwendung von Rivaroxaban einen umfassenden Gefäßschutz bei pAVK bietet. Ersteres zeigte eine 28 %ige Verringerung des Risikos für kardiovaskulären Tod/Myokardinfarkt/Hirnschlag, letzteres eine 44 %ige Verringerung des Risikos einer akuten Ischämie der unteren Extremitäten und eine 46 %ige Verringerung des Risikos einer akuten/chronischen Ischämie der Extremitäten und a 70 % Verringerung des Risikos großer Amputationen. Dies ist das einzige Antikoagulans, das in Kombination mit ASS die Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und pAVK senkt. Gleichzeitig verursacht Xarelto in einer vaskulären Dosis in Kombination mit ASS keine signifikante Erhöhung des Risikos schwerer Blutungen im Vergleich zu ASS selbst. Bisher wurde dieses Medikament nicht im Zusammenhang mit der Verlängerung der Claudicatio-Distanz getestet.

   Rivaroxaban hemmt die Bildung von Thrombin und Blutgerinnseln, indem es Faktor Xa (aktivierter Faktor X) direkt hemmt, wodurch die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin verhindert und der letzte gemeinsame Weg der Blutgerinnungskaskade unterbrochen wird. Dieses Medikament hemmt Faktor Xa kompetitiv mit einer 10.000-fach höheren Selektivität als verwandte Serinproteasen wie Thrombin und die Faktoren VIIa, IXa und XIa. Zahlreiche experimentelle Daten deuten auf die Rolle von Gerinnungssystemkomponenten bei der Regulierung des Fortschreitens der Atherosklerose hin (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek und Szymanski, 2019). Verschiedene Faktoren der Gerinnungskaskade vermitteln diese Aktivitäten, wobei das breiteste Wirkungsspektrum gerade die Wirkung des Komplexes aus Faktor Xa und Thrombin betrifft.

   Wissenschaftliche Untersuchungen bestätigen die pleiotrope Wirkung von Rivaroxaban auf das Herz-Kreislauf-System. Die meisten der derzeit verfügbaren Beobachtungen stammen jedoch aus der Grundlagenforschung, deren Ergebnisse in klinischen Studien bestätigt werden müssen. Unter den geplanten klinischen Studien, die pleiotrope Rivaroxaban-Wirkungen nachweisen können, wird die PRE-FER-AF-Studie (PREvention of thromboembolic events – European Registry in Atrial Fibrillation) als die wichtigste genannt. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit von anderen oralen Antikoagulanzien als Vitamin-K-Antagonisten (NOAK) bei der Verhinderung von endothelialer Dysfunktion und dem Fortschreiten der Atherosklerose bei Patienten mit Vorhofflimmern zu bestimmen. Es wird jedoch keine Informationen über die Wirkung des Medikaments auf das Fortschreiten der pAVK oder die Belastungstoleranz liefern.

3. Das Ziel

   Das Ziel der Studie ist es, die protektive Wirksamkeit von Rivaroxaban, das zusammen mit ASS verabreicht wird, im Vergleich zur Wirksamkeit von ASS allein in Bezug auf Claudicatio intermittens und Belastungstoleranz bei Patienten mit pAVK über einen Zeitraum von 3 Monaten zu bewerten.

4. Art des Studiums

   Prospektiv, beobachtend, unverblindet (offen), randomisiert, Fallkontrolle, monozentrisch.

5. Beschreibung der Studiengruppe (Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand, Gruppengröße).

   In die Studie werden PAD-Patienten im Fountaine-Stadium II aufgenommen, die im Clinical Hospital of Transfiguration (Abteilung für vaskuläre und endovaskuläre Chirurgie, Angiologie und Phlebologie der Medizinischen Universität Poznan) hospitalisiert, in der angrenzenden Ambulanz überwacht oder von kooperierenden Ärzten überwiesen werden wird ein anderes Protokoll der Antikoagulations-Pharmakotherapie anwenden, um thrombotische Ereignisse zu verhindern. Die empfohlene Pharmakotherapie geht nicht über den Behandlungsstandard bei Patienten mit PAVK hinaus.

   5.1 Größe der Studiengruppe. Mindestens 60 PAD-Patienten werden eingeschlossen. Die Erhebung und Beobachtung der Studiengruppe erfolgt solange, bis das wissenschaftliche Ziel der Studie erreicht ist. Daher wird die Möglichkeit angenommen, die Rekrutierung von Patienten für die Studie auf bis zu 100 Patienten zu erhöhen.

   5.2 Merkmale der Studiengruppe. Die Ein-/Ausschlusskriterien, die Krankengeschichte und kardiovaskuläre Risikofaktoren werden untersucht. Dann werden die Patienten einer objektiven Beurteilung der Belastungstoleranz, der Beurteilung des Claudicatio-Abstands, der Implementierung des Antikoagulations-Pharmakotherapieprotokolls und des prospektiven Studienprotokolls unterzogen. Es werden venöse Blutproben (9-18 ml) und Kapillarblut für diagnostische, biochemische und molekulare Analysen entnommen. Die Kosten werden zwischen den kooperierenden Zentren geteilt.

   5.3 Pharmakotherapie. Vaskuläre Dosierungen von Medikamenten werden in einer Gruppe verwendet: 1 x/Tag ASS 75-100 mg und in der anderen: 1 x/Tag ASS 75-100 mg + 2 x/Tag 2,5 mg Xarelto.

6. Methoden Der allgemeine Studienplan sieht bis zu 5 Besuche des Patienten in den kooperierenden Zentren während der Studie vor. Erster Besuch in der Krankenhaus-Ambulanz zur Rekrutierung (Gespräch mit dem Patienten, Einholen des schriftlichen Einverständnisses, Patientenregistrierung, Terminierung des nächsten Besuchs und ggf. USG-Doppler der Arterien). Zweiter Besuch der Blutentnahmestelle des Krankenhauses zur Nüchternblutuntersuchung (Blutentnahme zur Untersuchung und ggf. USG-Doppler der Arterien). Während des dritten und vierten Besuchs an der Universität für Leibeserziehung werden Laufbandtests mit zusätzlichen Tests (EKG-, ABI-, TCPO2-Messungen vor und nach dem Laufbandtest sowie biochemische Bewertung der Anstrengungstoleranz und subjektive Bewertung der Anstrengung anhand der Borg-Skala) durchgeführt. Beim dritten Besuch wird auch eine Randomisierung durchgeführt. Der vierte Besuch ist nach drei Monaten geplant. Anschließend werden Daten erhoben und analysiert. Beim fünften Besuch wird ein USG-Doppler der Arterien durchgeführt und eine Patientenempfehlung ausgestellt.

6.1 Klinische Merkmale der untersuchten Population. Die folgenden klinischen Daten werden für die Studie erhoben: a) Ergebnisse der Bildgebung der Aorta und Arterien der unteren Extremitäten, b) Ergebnisse von Herzfunktionstests, c) Bewertung des Auftretens und der Schwere von atherosklerotischen Läsionen in Blutgefäßen (einschließlich: ABI, IMT ,TcPO2-Wert), d) Ergebnisse nüchterner venöser Blutlaboruntersuchungen einschließlich Blutfettwerte, Glukosestoffwechsel, Leber- und Nierenfunktion, Homocystein, Folsäure, periphere Blutmorphologie, Blutgerinnungsparameter, e) Blutdruckparameter, f) Ergebnisse von virologische und bakteriologische Tests, g) anthropometrische Daten, h) Raucherstatus, i) Pharmakotherapie, j) Begleiterkrankungen, k) Schmerzen, l) familiäre Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

6.2 Laufbandtest. Die Wirkung der Pharmakotherapie wird anhand des Laufbandtests beurteilt, der nach dem Gardner-Protokoll (Gardner et al., 1991) durchgeführt wird. Die Patienten marschieren auf einem Laufband mit einer konstanten Geschwindigkeit von 3,2 km/h. Der Anfangswinkel der Neigung beträgt 0 % und wird alle 2 Minuten um 2 % erhöht. Der Test wird im Labor für Funktionstests der Abteilung für Physiologie und Biochemie der Universität für Leibeserziehung in Poznan ohne Kontraindikationen (basierend auf dem Ergebnis eines EKG) durchgeführt. Die Probanden werden an jedem der Testtermine getestet, um die Claudicatio-Distanz auf dem medizinischen Laufband Katana S30p (Lode BV, Niederlande) zu beurteilen (Mika et al. 2009). Die Gesamtzeit jedes Tests darf 16 Minuten 40 Sekunden nicht überschreiten, und die Regenerationszeit beträgt mindestens 5 Minuten. Wenn der Patient Schmerzen angibt (d. h. Grad 2 auf einer subjektiven Schmerzbeurteilungsskala), wird der Zeitpunkt des Auftretens der Claudicatio aufgezeichnet, aus der die Claudicatio-Distanz (DGCH) geschätzt wird. Bei sehr starken Schmerzen, die das Weitergehen verhindern, wird der Test unterbrochen (Schritt 5 entspricht maximaler Gehzeit) und die maximale Gehzeit wird dann aufgezeichnet. Die maximale Gehzeit wird verwendet, um die maximale Gehstrecke (DGMAX) abzuschätzen. Nach Abschluss der Laufbandtests erfolgt eine Kontroll-EKG-Untersuchung zum Ausschluss von ischämischen Veränderungen des Herzmuskels und von Herzrhythmusstörungen.

6.3. Bewertung der Belastungstoleranz. Die Bewertung der Belastungstoleranz erfolgt auf der Grundlage der Dauer der Anstrengung und Fragebögen (Borg-Skala; Smarż et al. 2015) und biochemischer Exponenten (metabolisches Äquivalent MET-s wird geschätzt; Bires AM et al., 2013) . In Ruhe und 3 Minuten nach der Belastung wird die Intensität der metabolischen Belastungsazidose anhand der Laktatkonzentration im Kapillarblut aus der Fingerbeere beurteilt. Gleichzeitig wird auch venöses Blut für andere biochemische Tests, einschließlich Gasometrie, gesammelt.

6.4 Dauer der Beobachtung. Die Wirkung der Behandlung wird innerhalb von drei Monaten beurteilt, der Beobachtungszeitraum kann jedoch auf maximal 12 Monate verlängert werden.

6.5 Endpunkte der Studie. Die Hauptendpunkte dieser Studie und die Komplikationen wurden in Übereinstimmung mit den in der COMPASS-Studie übernommenen Ergebnissen entwickelt. Parameter bezüglich der Auswirkungen des Laufbandtests wurden hinzugefügt.

6.6 Biologisches Material und seine Verwendung. Blutproben werden zur weiteren Analyse und DNA-Extraktion entnommen. Die Laktatkonzentration wird mit dem EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan) getestet. Die Konzentration ausgewählter Biomarker im Blut wird durch die immunenzymatische Methode (ELISA) für Proteine ​​und TaqMan-Tests oder entsprechende Methoden für zirkulierende miRNAs und DNA bestimmt.