METエクソン14スキッピング変異を有する進行性NSCLC患者におけるカプマチニブおよびスパルタリズマブ/プラセボの研究

実験的：慣らし部

カプマチニブとスパルタリズマブの併用

薬：スパルタリズマブ

輸液用濃縮液

他の名前：

• PDR001

薬：カプマチニブ

フィルムコーティング錠

他の名前：

• INC280

実験的：無作為化された部分 - アーム 1 スパルタリズマブ

カプマチニブとスパルタリズマブの併用

薬：スパルタリズマブ

輸液用濃縮液

他の名前：

• PDR001

薬：カプマチニブ

フィルムコーティング錠

他の名前：

• INC280

実験的：無作為化部分 - アーム 2 プラセボ

カプマチニブとプラセボの併用

薬：カプマチニブ

フィルムコーティング錠

他の名前：

• INC280

薬：スパルタリズマブ プラセボ

点滴用ブドウ糖 5% 水 (D5W)

他の名前：

• PDR001 プラセボ

導入パート: RECIST 1.1 に基づく治験責任医師の評価による全体的な奏効率 (ORR)

腫瘍反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v1.1 に従った現地医師の評価に基づいていました。 RECIST v1.1 による ORR は、完全応答 (CR) または部分応答 (PR) の最良の全体応答を示した参加者の割合として定義されます。

RECIST v1.1 の場合、CR= すべての非結節標的病変の消失。 さらに、標的病変として割り当てられた病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 PR= 直径のベースライン合計を基準として、すべての標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少する。

ランダム化部分: RECIST 1.1 に基づく BIRC による無増悪生存期間 (PFS)

PFSは、治療開始日から、何らかの原因による最初に記録された進行または死亡の日までの時間として定義されます。 腫瘍反応は、RECIST v1.1 に基づく盲検独立検討委員会 (BIRC) の評価に基づいています。

導入パート: カプマチニブの用量減量および用量中断を行った参加者の数

カプマチニブを少なくとも 1 回減量した参加者の数と、カプマチニブを少なくとも 1 回休薬した参加者の数。

導入パート: スパルタリズマブの用量減量および用量中断を行った参加者の数

スパルタリズマブの用量を少なくとも1回減量した参加者の数、およびスパルタリズマブの用量を少なくとも1回中断した参加者の数。 スパルタリズマブでは用量の減量は認められなかった。

導入パート: カプマチニブの用量強度

カプマチニブの用量強度は、ミリグラム単位の実際の累積用量を曝露期間の日数で割ったものとして計算されました。

導入パート: スパルタリズマブの用量強度

スパルタリズマブの用量強度は、ミリグラム単位の実際の累積用量を日数単位の曝露期間で割った後、1 サイクルの期間 (28 日) を乗じて計算されました。

導入パート: RECIST 1.1 に基づく医師の評価による疾病制御率 (DCR)

DCRは、完全寛解（CR）、部分寛解（PR）、安定病変（SD）、および非CR/非進行性疾患（標的病変を持たない被験者の場合）のうち、最良の全奏効を示した参加者の割合として定義されます。 腫瘍反応は、RECIST v1.1 に基づく現地調査員の評価に基づいていました。

RECIST v1.1 の場合、CR= すべての非結節標的病変の消失。 さらに、標的病変として割り当てられた病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 PR= 直径のベースライン合計を基準として、すべての標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少する。 SD= PR または CR の資格を得るのに十分な縮小も、進行の資格を得るほどの病変の増加もありません）。

ランインパート: RECIST 1.1 に基づく医師の評価による無増悪生存期間 (PFS)

PFSは、治療開始日から、何らかの原因による最初に記録された進行または死亡の日までの時間として定義されます。 患者にイベントがなかった場合、PFS は最後に適切な腫瘍評価が行われた日に打ち切られました。 腫瘍反応は、RECIST v1.1 による研究者の評価に基づいていました。 進行は、RECIST v1.1 を使用して、ベースライン以降に記録されたすべての標的病変の最小直径合計を基準として、測定されたすべての標的病変の直径の合計の少なくとも 20% 増加として定義されます。 さらに、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加を証明する必要があります。

PFS は、Kaplan-Meier 推定を使用して分析されました。

導入パート: カプマチニブの最大観察血漿濃度 (Cmax)

薬物動態 (PK) パラメーターは、ノンコンパートメント法を使用してカプマチニブ血漿濃度に基づいて計算されました。 Cmax は、投与後に観察された最大 (ピーク) 血漿濃度として定義されます。

導入パート: カプマチニブの最大血漿濃度 (Tmax) に達するまでの時間

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してカプマチニブ血漿濃度に基づいて計算されました。 Tmax は、投与後に最大 (ピーク) 血漿濃度に達するまでの時間として定義されます。 計算には、実際に記録されたサンプリング時間が考慮されました。

導入部分: 時間ゼロからカプマチニブの投与間隔 (AUCtau) の終了までの血漿濃度時間曲線の下の領域

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してカプマチニブ血漿濃度に基づいて計算されました。 AUCtauの計算には線形台形法を使用しました。 投与間隔 (タウ) は 12 時間と定義されます。 投与後８時間と１２時間の間の曲線の下の面積の部分を、最終排泄勾配に基づく外挿によって計算した。

導入部分: 時間ゼロからカプマチニブの最後の定量可能な濃度 (AUClast) の時間までの血漿濃度時間曲線の下の領域

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してカプマチニブ血漿濃度に基づいて計算されました。 AUClastの計算には線形台形法を使用しました。

導入パート: スパルタリズマブの最大観察血清濃度 (Cmax)

薬物動態 (PK) パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してスパルタリズマブ血清濃度に基づいて計算されました。 Cmax は、投与後に観察された最大 (ピーク) 血清濃度として定義されます。

導入パート: スパルタリズマブの最大血清濃度 (Tmax) に達するまでの時間

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してスパルタリズマブ血清濃度に基づいて計算されました。 Tmax は、投与後に最大 (ピーク) 血清濃度に達するまでの時間として定義されます。 計算には、実際に記録されたサンプリング時間が考慮されました。

導入部分: スパルタリズマブの時間ゼロから投与間隔 (AUCtau) の終了までの血清濃度-時間曲線の下の領域

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してスパルタリズマブ血清濃度に基づいて計算されました。 AUCtauの計算には線形台形法を使用しました。 投与間隔 (タウ) は 28 日と定義されます。

実行部分: ゼロ時間からスパルタリズマブの最後の定量可能な濃度 (AUClast) の時間までの血清濃度-時間曲線の下の領域

PK パラメータは、ノンコンパートメント法を使用してスパルタリズマブ血清濃度に基づいて計算されました。 AUClastの計算には線形台形法を使用しました。

ランダム化された部分: 全体的な生存 (OS)

OSは、治療開始日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。

ランダム化部分: カプマチニブおよびスパルタリズマブの用量減量および用量中断を行った参加者の数

カプマチニブとスパルタリズマブを少なくとも 1 回減量した参加者の数、およびカプマチニブとスパルタリズマブを少なくとも 1 回休薬した参加者の数。

ランダム化部分: カプマチニブとスパルタリズマブの用量強度

線量強度は、実際の累積線量と曝露期間の比として定義されます。

ランダム化部分: RECIST 1.1 に基づく医師の評価による無増悪生存期間 (PFS)

PFSは、治療開始日から、何らかの原因による最初に記録された進行または死亡の日までの時間として定義されます。 腫瘍反応はRECIST v1.1による研究者の評価に基づいています。

ランダム化部分: BIRC による疾病制御率 (DCR) および RECIST 1.1 に基づく治験責任医師の評価

DCRは、完全寛解（CR）、部分寛解（PR）、安定病変（SD）、および非CR/非進行性疾患（標的病変を持たない被験者の場合）のうち、最良の全奏効を示した参加者の割合として定義されます。 腫瘍反応は、BIRC および RECIST v1.1 に基づく現地調査員の評価に基づいています。

ランダム化部分: BIRC および RECIST 1.1 に基づく研究者評価による全体的な奏効率 (ORR)

ORR は、完全奏効 (CR) と部分奏効 (PR) の全体的な反応が最も優れた参加者の割合として定義されます。 腫瘍反応は、BIRC および RECIST v1.1 に基づく現地調査員の評価に基づいています。

ランダム化部分: BIRC による応答期間 (DOR) および RECIST 1.1 に基づく治験責任医師の評価

DOR は、最初に文書化された応答 (CR または PR) の日から、RECIST 1.1 に従って最初に文書化された進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。

ランダム化された部分: BIRC による応答までの時間 (TTR) および RECIST 1.1 に基づく治験責任医師の評価

TTR は、RECIST 1.1 に従って、治療開始日から CR または PR のいずれかの応答が最初に記録されるまでの時間として定義され、その後確認する必要があります。

ランダム化された部分: EORTC QLQ-C30 のベースラインからの変更

欧州がん研究治療機構 (EORTC) の生活の質に関する質問票 (QLQ) には 30 項目が含まれており、複数項目の尺度と単一項目の尺度の両方で構成されています。 これらには、5 つの機能尺度 (身体的、役割、感情的、認知的、社会的機能)、3 つの症状尺度 (疲労、吐き気/嘔吐、痛み)、6 つの個別項目 (呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、経済的) が含まれます。影響）と世界的な健康状態/QoL スケール。 すべてのスケールと単一項目のメジャーのスコアの範囲は 0 から 100 です。 機能的および全体的な QoL スケールでは、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示します。 症状スケールでは、スコアが高いほど症状の負担が大きいことを示します。 QLQ-C30 概要スコア (0 ～ 100) は、15 の QLQ-C30 スケールおよび項目スコア (全体的な QoL および財務的影響を除く) のうち 13 の平均として計算され、スコアが高いほど健康関連の QoL が優れていることを示します。

ランダム化された部分: EORTC QLQ-LC13 のベースラインからの変更

EORTC QLQ-LC13 は EORTC QLQ-C30 と組み合わせて使用​​され、特に肺がんに関連する追加の 13 項目に関する情報を提供します。 LC13 の 5 つのドメインには、痛み、呼吸困難、咳、喀血が含まれており、過去 1 週間のそれらの存在に基づいています。 痛みの領域以外のすべては、「まったくない」から「非常にある」までの 4 点のリッカート スケールで採点されます。 痛みのスコアはその存在に基づいており、したがって「はい」または「いいえ」になります。 スコアは平均化され、0 ～ 100 に変換されます。 スコアが高いほど、症状がより多く存在することを示します。

ランダム化されたパート: EQ-5D-5L のベースラインからの変更

EQ-5D-5L は、健康状態の単一の指標値を提供する健康有用性の標準化された尺度です。 EQ-5D-5L には、健康関連の生活の質 (HRQOL) の 5 つの側面 (可動性、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/抑うつ) の各 1 つの項目が含まれています。 各項目の回答オプションは、問題がないものから極度の問題までさまざまです。 HRQOL の 5 つの側面に対する被験者の反応は、0 (死亡) から 1 (完全な健康) までの連続スケールでその状態に対する集団選好の重みに対応する特定の健康状態を反映します。 被験者の全体的な健康状態の評価を把握するために、視覚的なアナログスケール (0 ～ 100 の範囲) も含まれています。 EQ-5D-5L のスコアが高いほど、健康状態が良好であることを表します。

ランダム化された部分: QLQ-LC13 アンケートによる、胸痛、咳、呼吸困難の症状悪化スコア 10 点が確定するまでの時間

EORTC QLQ-LC13 は EORTC QLQ-C30 と組み合わせて使用​​され、特に肺がんに関連する追加の 13 項目に関する情報を提供します。 LC13 の 5 つのドメインには、胸痛、呼吸困難、咳、喀血が含まれており、過去 1 週間のそれらの症状の有無に基づいています。 痛みの領域以外のすべては、「まったくない」から「非常にある」までの 4 点のリッカート スケールで採点されます。 痛みのスコアはその存在に基づいており、したがって「はい」または「いいえ」になります。 スコアは平均化され、0 ～ 100 に変換されます。 スコアが高いほど、症状がより多く存在することを示します。

最終的に 10 ポイント悪化するまでの時間は、無作為化日からイベント発生日までの時間として定義され、対応するスケール スコアのベースライン悪化または何らかの原因による死亡と比較して少なくとも 10 ポイントと定義されます。

ランダム化された部分: EORTC QLQ-C30 による全体的な健康状態/QoL、息切れ、痛みの決定的な悪化までの時間

EORTC QLQ-C30 には 30 項目が含まれており、複数項目の尺度と単一項目の尺度の両方で構成されています。 これらには、5 つの機能尺度 (身体的、役割、感情的、認知的、社会的機能)、3 つの症状尺度 (疲労、吐き気/嘔吐、痛み)、6 つの個別項目 (呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、経済的) が含まれます。影響）と世界的な健康状態/QoL スケール。 すべてのスケールと単一項目のメジャーのスコアの範囲は 0 から 100 です。 機能的および全体的な QoL スケールでは、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示します。 症状スケールでは、スコアが高いほど症状の負担が大きいことを示します。

最終的に 10 ポイント悪化するまでの時間は、無作為化日からイベント発生日までの時間として定義され、対応するスケール スコアのベースライン悪化または何らかの原因による死亡と比較して少なくとも 10 ポイントと定義されます。

ランダム化部分: カプマチニブおよびスパルタリズマブの最大観察濃度 (Cmax)

薬物動態 (PK) パラメータは、ノンコンパートメント法を使用して、それぞれ血漿および血清中のカプマチニブおよびスパルタリズマブの濃度に基づいて計算されます。 Cmax は、投与後に観察される最大 (ピーク) 濃度として定義されます。

ランダム化された部分: カプマチニブとスパルタリズマブの最大濃度に達する時間 (Tmax)

薬物動態 (PK) パラメータは、ノンコンパートメント法を使用して、それぞれ血漿および血清中のカプマチニブおよびスパルタリズマブの濃度に基づいて計算されます。 Tmax は、投与後に最大 (ピーク) 濃度に達するまでの時間として定義されます。

ランダム化部分: カプマチニブとスパルタリズマブの時間ゼロから投与間隔終了 (AUCtau) までの濃度時間曲線下の面積

薬物動態 (PK) パラメータは、ノンコンパートメント法を使用して、それぞれ血漿および血清中のカプマチニブおよびスパルタリズマブの濃度に基づいて計算されます。

ランダム化部分: カプマチニブおよびスパルタリズマブの時間ゼロから最後の定量可能な濃度 (AUClast) の時間までの濃度時間曲線下の面積

薬物動態 (PK) パラメータは、ノンコンパートメント法を使用して、それぞれ血漿および血清中のカプマチニブおよびスパルタリズマブの濃度に基づいて計算されます。

ランダム化部分: 抗スパルタリズマブ抗体を持つ参加者の数

血清サンプルで評価された免疫原性 (IG)。 IG を定量および評価するためのアッセイは、検証済みの均一酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) でした。