Undersøgelse af Capmatinib og Spartalizumab/Placebo i avancerede NSCLC-patienter med MET Exon 14, der springer over mutationer

Eksperimentel: Indkørt del

capmatinib i kombination med spartalizumab

Medicin: Spartalizumab

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Andre navne:

• PDR001

Medicin: Capmatinib

Filmovertrukket tablet

Andre navne:

• INC280

Eksperimentel: Randomiseret del - Arm 1 spartalizumab

capmatinib i kombination med spartalizumab

Medicin: Spartalizumab

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Andre navne:

• PDR001

Medicin: Capmatinib

Filmovertrukket tablet

Andre navne:

• INC280

Eksperimentel: Randomiseret del - Arm 2 placebo

capmatinib i kombination med placebo

Medicin: Capmatinib

Filmovertrukket tablet

Andre navne:

• INC280

Medicin: spartalizumab placebo

dextrose 5 % i vand (D5W) til infusion

Andre navne:

• PDR001 placebo

Indkøringsdel: Samlet responsrate (ORR) ved efterforskers vurdering pr. RECIST 1.1

Tumorrespons var baseret på lokal investigator vurdering i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1. ORR pr. RECIST v1.1 er defineret som procentdelen af ​​deltagere med den bedste overordnede respons på komplet respons (CR) eller delvis respons (PR).

For RECIST v1.1 er CR=Forsvinden af ​​alle ikke-nodale mållæsioner. Desuden skal alle patologiske lymfeknuder, der er tildelt som mållæsioner, have en reduktion i kort akse til < 10 mm; PR= Mindst et 30 % fald i summen af ​​diameteren af ​​alle mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i summen af ​​diametre.

Randomiseret del: Progressionsfri overlevelse (PFS) af BIRC som pr. RECIST 1.1

PFS er defineret som tiden fra datoen for behandlingsstart til datoen for den første dokumenterede progression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Tumorrespons baseret på blinded independent review Committee (BIRC) vurdering pr. RECIST v1.1.

Indkøringsdel: Antal deltagere med dosisreduktioner og dosisafbrydelser af capmatinib

Antal deltagere med mindst én dosisreduktion af capmatinib og antal deltagere med mindst én dosisafbrydelse af capmatinib.

Indkøringsdel: Antal deltagere med dosisreduktioner og dosisafbrydelser af Spartalizumab

Antal deltagere med mindst én dosisreduktion af spartalizumab og antal deltagere med mindst én dosisafbrydelse af spartalizumab. Dosisreduktioner var ikke tilladt for spartalizumab.

Indkøringsdel: Dosisintensitet af Capmatinib

Dosisintensiteten af ​​capmatinib blev beregnet som den faktiske kumulative dosis i milligram divideret med varigheden af ​​eksponeringen i dage.

Indløbsdel: Dosisintensitet af Spartalizumab

Dosisintensiteten af ​​spartalizumab blev beregnet som den faktiske kumulative dosis i milligram divideret med varigheden af ​​eksponeringen i dage og derefter ganget med varigheden af ​​én cyklus (28 dage).

Indkøringsdel: Disease Control Rate (DCR) ved Investigator Assessment Per RECIST 1.1

DCR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med det bedste overordnede respons af komplet respons (CR), delvis respons (PR), stabil sygdom (SD) og ikke-CR/ikke-progressiv sygdom (for forsøgspersoner uden mållæsioner). Tumorrespons var baseret på lokal investigator vurdering pr. RECIST v1.1.

For RECIST v1.1 er CR=Forsvinden af ​​alle ikke-nodale mållæsioner. Desuden skal alle patologiske lymfeknuder, der er tildelt som mållæsioner, have en reduktion i kort akse til < 10 mm; PR= Mindst et 30 % fald i summen af ​​diameteren af ​​alle mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i basissummen af ​​diametre; SD= Hverken tilstrækkelig svind til at kvalificere sig til PR eller CR eller en stigning i læsioner, som ville kvalificere sig til progression).

Indkøringsdel: Progressionsfri overlevelse (PFS) ved efterforskervurdering i henhold til RECIST 1.1

PFS er defineret som tiden fra datoen for behandlingsstart til datoen for den første dokumenterede progression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Hvis en patient ikke havde en hændelse, blev PFS censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorvurdering. Tumorrespons var baseret på investigators vurdering pr. RECIST v1.1. Progression defineres ved hjælp af RECIST v1.1 som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametre af alle målte mållæsioner, idet der tages som reference den mindste sum af diameter af alle mållæsioner registreret ved eller efter baseline. Derudover skal summen også vise en absolut stigning på mindst 5 mm.

PFS blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier estimater.

Indkøringsdel: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af capmatinib

Farmakokinetiske (PK) parametre blev beregnet baseret på capmatinib-plasmakoncentrationer ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Cmax er defineret som den maksimale (peak) observerede plasmakoncentration efter en dosis.

Indkøringsdel: Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af capmatinib

PK-parametre blev beregnet baseret på capmatinib-plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Tmax er defineret som tiden til at nå maksimal (peak) plasmakoncentration efter en dosis. Faktiske registrerede prøveudtagningstider blev taget i betragtning ved beregningerne.

Indkøringsdel: Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til slutningen af ​​et doseringsinterval (AUCtau) af capmatinib

PK-parametre blev beregnet baseret på capmatinib-plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Den lineære trapezformede metode blev brugt til AUCtau-beregning. Et doseringsinterval (tau) er defineret som 12 timer. Andelen af ​​arealet under kurven mellem 8 timer og 12 timer efter dosis blev beregnet ved ekstrapolering baseret på terminal eliminationsslop.

Indkøringsdel: Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) af Capmatinib

PK-parametre blev beregnet baseret på capmatinib-plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Den lineære trapezformede metode blev brugt til AUClast-beregning.

Indkøringsdel: Maksimal observeret serumkoncentration (Cmax) af Spartalizumab

Farmakokinetiske (PK) parametre blev beregnet baseret på spartalizumabs serumkoncentrationer ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Cmax er defineret som den maksimale (peak) observerede serumkoncentration efter en dosis.

Indkøringsdel: Tid til at nå maksimal serumkoncentration (Tmax) af Spartalizumab

Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på spartalizumabs serumkoncentrationer ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Tmax er defineret som tiden det tager at nå maksimal (peak) serumkoncentration efter en dosis. Faktiske registrerede prøveudtagningstider blev taget i betragtning ved beregningerne.

Indkøringsdel: Areal under serumkoncentration-tidskurven fra tid nul til slutningen af ​​et doseringsinterval (AUCtau) af Spartalizumab

Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på spartalizumabs serumkoncentrationer ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Den lineære trapezformede metode blev brugt til AUCtau-beregning. Et doseringsinterval (tau) er defineret som 28 dage.

Indkøringsdel: Areal under serumkoncentration-tidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) af Spartalizumab

Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på spartalizumabs serumkoncentrationer ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Den lineære trapezformede metode blev brugt til AUClast-beregning.

Randomiseret del: Samlet overlevelse (OS)

OS er defineret som tiden fra datoen for behandlingsstart til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag.

Randomiseret del: Antal deltagere med dosisreduktioner og dosisafbrydelser af Capmatinib og Spartalizumab

Antal deltagere med mindst én dosisreduktion af capmatinib og spartalizumab og antal deltagere med mindst én dosisafbrydelse af capmatinib og spartalizumab.

Randomiseret del: Dosisintensitet af Capmatinib og Spartalizumab

Dosisintensitet er defineret som forholdet mellem den faktiske kumulative dosis og varigheden af ​​eksponeringen.

Randomiseret del: Progressionsfri overlevelse (PFS) ved Investigator Assessment Per RECIST 1.1

PFS er defineret som tiden fra datoen for behandlingsstart til datoen for den første dokumenterede progression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Tumorrespons baseret på investigators vurdering pr. RECIST v1.1.

Randomiseret del: Disease Control Rate (DCR) af BIRC og Investigator Assessment pr. RECIST 1.1

DCR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med det bedste overordnede respons af komplet respons (CR), delvis respons (PR), stabil sygdom (SD) og ikke-CR/ikke-progressiv sygdom (for forsøgspersoner uden mållæsioner). Tumorrespons baseret på BIRC og lokal investigator vurdering pr. RECIST v1.1.

Randomiseret del: Overordnet responsrate (ORR) af BIRC og Investigator Assessment pr. RECIST 1.1

ORR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med den bedste overordnede respons på komplet respons (CR) og delvis respons (PR). Tumorrespons baseret på BIRC og lokal investigator vurdering pr. RECIST v1.1.

Randomiseret del: Duration of Response (DOR) af BIRC og Investigator Assessment as Per RECIST 1.1

DOR er defineret som tiden fra datoen for første dokumenterede respons (CR eller PR) til den første dokumenterede progression pr. RECIST 1.1 eller død på grund af en hvilken som helst årsag.

Randomiseret del: Time to Response (TTR) af BIRC og Investigator Assessment pr. RECIST 1.1

TTR er defineret som tiden fra datoen for behandlingsstart til den første dokumenterede respons af enten CR eller PR, som efterfølgende skal bekræftes i henhold til RECIST 1.1.

Randomiseret del: Ændring fra baseline i EORTC QLQ-C30

Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) indeholder 30 punkter og er sammensat af både multi-item skalaer og enkelt-item mål. Disse omfatter 5 funktionelle skalaer (fysisk, rolle, følelsesmæssig, kognitiv og social funktion), 3 symptomskalaer (træthed, kvalme/opkastning og smerter), 6 enkelte elementer (dyspnø, søvnløshed, appetitløshed, forstoppelse, diarré og økonomisk effekt) og en global sundhedsstatus/QoL-skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. For den funktionelle og den globale QoL-skala indikerer en højere score bedre helbred. For symptomskalaerne indikerer en højere score mere symptombyrde. QLQ-C30-resuméscoren (0-100) er beregnet som gennemsnittet af 13 af de 15 QLQ-C30-skalaen og punktscorer (eksklusive global QoL og økonomisk påvirkning), med en højere score, der indikerer en bedre sundhedsrelateret QoL.

Randomiseret del: Ændring fra baseline i EORTC QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 bruges sammen med EORTC QLQ-C30 og giver information om yderligere 13 emner, der er specifikt relateret til lungekræft. De fem domæner af LC13 omfatter smerter, dyspnø, hoste og hæmoptyse og er baseret på deres tilstedeværelse i løbet af den seneste uge. Alle undtagen smertedomænet er scoret på en 4-punkts Likert-skala, der spænder fra "slet ikke" til "meget". Smertescore er baseret på dens tilstedeværelse, derfor ja eller nej. Score er gennemsnittet og transformeret til 0 til 100. En højere score indikerer en højere tilstedeværelse af symptomer.

Randomiseret del: Ændring fra baseline i EQ-5D-5L

EQ-5D-5L er et standardiseret mål for sundhedsnytte, der giver en enkelt indeksværdi for ens helbredsstatus. EQ-5D-5L indeholder et element for hver af fem dimensioner af sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL) (mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression). Svarmulighederne for hvert emne varierer fra ingen problemer til ekstreme problemer. Emnets svar på de fem dimensioner af HRQOL afspejler en specifik sundhedstilstand, der svarer til en befolkningspræferencevægt for denne tilstand på en kontinuerlig skala fra 0 (død) til 1 (perfekt sundhed). En visuel analog skala (fra 0 til 100) er også inkluderet for at fange forsøgspersonens vurdering af deres generelle sundhedstilstand. Højere score af EQ-5D-5L repræsenterer bedre sundhedstilstande.

Randomiseret del: Tid til endelig forværring af 10 point Symptomscore for smerter i brystet, hoste og dyspnø pr. QLQ-LC13 spørgeskema

EORTC QLQ-LC13 bruges sammen med EORTC QLQ-C30 og giver information om yderligere 13 emner, der er specifikt relateret til lungekræft. De fem domæner af LC13 inkluderer smerter i brystet, dyspnø, hoste og hæmoptyse og er baseret på deres tilstedeværelse i løbet af den seneste uge. Alle undtagen smertedomænet er scoret på en 4-punkts Likert-skala, der spænder fra "slet ikke" til "meget". Smertescore er baseret på dens tilstedeværelse, derfor ja eller nej. Score er gennemsnittet og transformeret til 0 til 100. En højere score indikerer en højere tilstedeværelse af symptomer.

Tiden til endelig 10 point forringelse er defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for hændelsen, hvilket er defineret som mindst 10 point i forhold til baseline forværring af den tilsvarende skala score eller død på grund af en hvilken som helst årsag.

Randomiseret del: Tid til endelig forringelse af global sundhedsstatus/kvalitetskvalitet, åndenød og smerte pr. EORTC QLQ-C30

EORTC QLQ-C30 indeholder 30 genstande og er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter 5 funktionelle skalaer (fysisk, rolle, følelsesmæssig, kognitiv og social funktion), 3 symptomskalaer (træthed, kvalme/opkastning og smerter), 6 enkelte elementer (dyspnø, søvnløshed, appetitløshed, forstoppelse, diarré og økonomisk effekt) og en global sundhedsstatus/QoL-skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. For den funktionelle og den globale QoL-skala indikerer en højere score bedre helbred. For symptomskalaerne indikerer en højere score mere symptombyrde.

Tiden til endelig 10 point forringelse er defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for hændelsen, hvilket er defineret som mindst 10 point i forhold til baseline forværring af den tilsvarende skala score eller død på grund af en hvilken som helst årsag.

Randomiseret del: Maksimal observeret koncentration (Cmax) af Capmatinib og Spartalizumab

Farmakokinetiske (PK) parametre beregnet baseret på capmatinib- og spartalizumab-koncentrationer i henholdsvis plasma og serum ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Cmax er defineret som den maksimale (peak) observerede koncentration efter en dosis.

Randomiseret del: Tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) af Capmatinib og Spartalizumab

Farmakokinetiske (PK) parametre beregnet baseret på capmatinib- og spartalizumab-koncentrationer i henholdsvis plasma og serum ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Tmax er defineret som tiden til at nå maksimal (peak) koncentration efter en dosis.

Randomiseret del: Areal under koncentration-tidskurven fra tid nul til slutningen af ​​et doseringsinterval (AUCtau) af capmatinib og spartalizumab

Farmakokinetiske (PK) parametre beregnet baseret på capmatinib- og spartalizumab-koncentrationer i henholdsvis plasma og serum ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder.

Randomiseret del: Areal under koncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) af Capmatinib og Spartalizumab

Farmakokinetiske (PK) parametre beregnet baseret på capmatinib- og spartalizumab-koncentrationer i henholdsvis plasma og serum ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder.

Randomiseret del: Antal deltagere med anti-spartalizumab-antistoffer

Immunogenicitet (IG) vurderet i serumprøver. Assayet til at kvantificere og vurdere IG var et valideret homogent enzym-linked immunosorbent assay (ELISA).