Studio su Capmatinib e Spartalizumab/Placebo in pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni skipping dell'esone 14 MET

Sperimentale: Parte di rodaggio

capmatinib in combinazione con spartalizumab

Droga: Spartalizumab

Concentrato per soluzione per infusione

Altri nomi:

• PDR001

Droga: Capmatinib

Compressa rivestita con film

Altri nomi:

• INC280

Sperimentale: Parte randomizzata - Braccio 1 spartalizumab

capmatinib in combinazione con spartalizumab

Droga: Spartalizumab

Concentrato per soluzione per infusione

Altri nomi:

• PDR001

Droga: Capmatinib

Compressa rivestita con film

Altri nomi:

• INC280

Sperimentale: Parte randomizzata - braccio 2 placebo

capmatinib in combinazione con placebo

Droga: Capmatinib

Compressa rivestita con film

Altri nomi:

• INC280

Droga: spartalizumab placebo

destrosio 5% in acqua (D5W) per infusione

Altri nomi:

• PDR001 placebo

Parte run-in: tasso di risposta globale (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

La risposta del tumore si è basata sulla valutazione dello sperimentatore locale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. L'ORR secondo RECIST v1.1 è definito come la percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR).

Per RECIST v1.1, CR=Scomparsa di tutte le lesioni target non nodali. Inoltre, eventuali linfonodi patologici assegnati come lesioni target devono presentare una riduzione dell'asse corto < 10 mm; PR= Diminuzione di almeno il 30% nella somma dei diametri di tutte le lesioni target, prendendo come riferimento la somma basale dei diametri.

Parte randomizzata: sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo BIRC secondo RECIST 1.1

La PFS è definita come il tempo intercorrente tra la data di inizio del trattamento e la data della prima progressione documentata o del decesso per qualsiasi causa. Risposta del tumore basata sulla valutazione in cieco del comitato di revisione indipendente (BIRC) secondo RECIST v1.1.

Parte run-in: numero di partecipanti con riduzioni della dose e interruzioni della dose di capmatinib

Numero di partecipanti con almeno una riduzione della dose di capmatinib e numero di partecipanti con almeno un'interruzione della dose di capmatinib.

Parte di rodaggio: numero di partecipanti con riduzioni della dose e interruzioni della dose di Spartalizumab

Numero di partecipanti con almeno una riduzione della dose di spartalizumab e numero di partecipanti con almeno un'interruzione della dose di spartalizumab. Non erano consentite riduzioni della dose per spartalizumab.

Parte run-in: intensità della dose di capmatinib

L’intensità della dose di capmatinib è stata calcolata come dose cumulativa effettiva in milligrammi divisa per la durata dell’esposizione in giorni.

Parte rodata: intensità della dose di Spartalizumab

L'intensità della dose di spartalizumab è stata calcolata come dose cumulativa effettiva in milligrammi divisa per la durata dell'esposizione in giorni e quindi moltiplicata per la durata di un ciclo (28 giorni).

Parte run-in: tasso di controllo della malattia (DCR) secondo la valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

La DCR è definita come la percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva di risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e malattia non CR/non progressiva (per soggetti senza lesioni target). La risposta del tumore si è basata sulla valutazione dello sperimentatore locale secondo RECIST v1.1.

Per RECIST v1.1, CR=Scomparsa di tutte le lesioni target non nodali. Inoltre, eventuali linfonodi patologici assegnati come lesioni target devono presentare una riduzione dell'asse corto < 10 mm; PR= Diminuzione di almeno il 30% nella somma dei diametri di tutte le lesioni target, prendendo come riferimento la somma basale dei diametri; SD= Né una contrazione sufficiente da qualificare per PR o CR né un aumento delle lesioni tale da qualificare per la progressione).

Parte rodata: sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

La PFS è definita come il tempo intercorrente tra la data di inizio del trattamento e la data della prima progressione documentata o del decesso per qualsiasi causa. Se un paziente non presentava un evento, la PFS veniva censurata alla data dell’ultima valutazione adeguata del tumore. La risposta del tumore si è basata sulla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1. La progressione è definita utilizzando RECIST v1.1 come un aumento di almeno il 20% nella somma dei diametri di tutte le lesioni target misurate, prendendo come riferimento la somma più piccola del diametro di tutte le lesioni target registrate al basale o dopo. Inoltre la somma deve dimostrare anche un aumento assoluto di almeno 5 mm.

La PFS è stata analizzata utilizzando le stime di Kaplan-Meier.

Parte di run-in: concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di capmatinib

I parametri farmacocinetici (PK) sono stati calcolati in base alle concentrazioni plasmatiche di capmatinib utilizzando metodi non compartimentali. La Cmax è definita come la concentrazione plasmatica massima (picco) osservata dopo una dose.

Parte di rodaggio: tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Tmax) di capmatinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di capmatinib utilizzando metodi non compartimentali. Il Tmax è definito come il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (picco) dopo una dose. Per i calcoli sono stati considerati i tempi di campionamento effettivamente registrati.

Parte di rodaggio: area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero alla fine di un intervallo di dosaggio (AUCtau) di capmatinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di capmatinib utilizzando metodi non compartimentali. Per il calcolo dell'AUCtau è stato utilizzato il metodo trapezoidale lineare. Un intervallo tra le dosi (tau) è definito come 12 ore. La porzione di area sotto la curva tra 8 ore e 12 ore dopo la dose è stata calcolata mediante estrapolazione basata sullo slp di eliminazione terminale.

Parte di rodaggio: area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast) di capmatinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di capmatinib utilizzando metodi non compartimentali. Per il calcolo dell'AUClast è stato utilizzato il metodo trapezoidale lineare.

Parte di run-in: concentrazione sierica massima osservata (Cmax) di Spartalizumab

I parametri farmacocinetici (PK) sono stati calcolati in base alle concentrazioni sieriche di spartalizumab utilizzando metodi non compartimentali. La Cmax è definita come la concentrazione sierica massima (picco) osservata dopo una dose.

Parte di rodaggio: tempo per raggiungere la concentrazione sierica massima (Tmax) di Spartalizumab

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni sieriche di spartalizumab utilizzando metodi non compartimentali. Il Tmax è definito come il tempo necessario per raggiungere la concentrazione sierica massima (picco) dopo una dose. Per i calcoli sono stati considerati i tempi di campionamento effettivamente registrati.

Parte di run-in: area sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal tempo zero alla fine di un intervallo di dosaggio (AUCtau) di Spartalizumab

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni sieriche di spartalizumab utilizzando metodi non compartimentali. Per il calcolo dell'AUCtau è stato utilizzato il metodo trapezoidale lineare. Un intervallo tra le dosi (tau) è definito come 28 giorni.

Parte run-in: area sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal tempo zero al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast) di Spartalizumab

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni sieriche di spartalizumab utilizzando metodi non compartimentali. Per il calcolo dell'AUClast è stato utilizzato il metodo trapezoidale lineare.

Parte randomizzata: sopravvivenza globale (OS)

Per OS si intende il tempo intercorrente tra la data di inizio del trattamento e la data di morte per qualsiasi causa.

Parte randomizzata: numero di partecipanti con riduzioni della dose e interruzioni della dose di capmatinib e Spartalizumab

Numero di partecipanti con almeno una riduzione della dose di capmatinib e spartalizumab e numero di partecipanti con almeno un'interruzione della dose di capmatinib e spartalizumab.

Parte randomizzata: intensità della dose di Capmatinib e Spartalizumab

L’intensità della dose è definita come il rapporto tra la dose cumulativa effettiva e la durata dell’esposizione.

Parte randomizzata: sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

La PFS è definita come il tempo intercorrente tra la data di inizio del trattamento e la data della prima progressione documentata o del decesso per qualsiasi causa. Risposta del tumore basata sulla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1.

Parte randomizzata: tasso di controllo della malattia (DCR) da parte del BIRC e valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

La DCR è definita come la percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva di risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e malattia non CR/non progressiva (per soggetti senza lesioni target). Risposta del tumore basata sul BIRC e sulla valutazione dello sperimentatore locale secondo RECIST v1.1.

Parte randomizzata: tasso di risposta globale (ORR) secondo BIRC e valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

L'ORR è definito come la percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva di risposta completa (CR) e risposta parziale (PR). Risposta del tumore basata sul BIRC e sulla valutazione dello sperimentatore locale secondo RECIST v1.1.

Parte randomizzata: durata della risposta (DOR) da parte del BIRC e valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

Il DOR è definito come il tempo trascorso dalla data della prima risposta documentata (CR o PR) alla prima progressione documentata secondo RECIST 1.1 o alla morte per qualsiasi causa.

Parte randomizzata: tempo alla risposta (TTR) secondo BIRC e valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1

Il TTR è definito come il tempo intercorrente tra la data di inizio del trattamento e la prima risposta documentata di CR o PR, che deve essere successivamente confermata, secondo RECIST 1.1.

Parte randomizzata: variazione rispetto al basale nello studio EORTC QLQ-C30

Il questionario sulla qualità della vita (QLQ) dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) contiene 30 elementi ed è composto sia da scale multi-elemento che da misure a elemento singolo. Questi includono 5 scale funzionali (fisico, di ruolo, emotivo, cognitivo e funzionamento sociale), 3 scale di sintomi (affaticamento, nausea/vomito e dolore), 6 singoli item (dispnea, insonnia, perdita di appetito, costipazione, diarrea e difficoltà finanziarie). impatto) e una scala sullo stato di salute globale/QoL. Tutte le scale e le misure dei singoli elementi variano in punteggio da 0 a 100. Per le scale funzionale e globale della QoL, un punteggio più alto indica una salute migliore. Per le scale dei sintomi, un punteggio più alto indica un maggiore carico di sintomi. Il punteggio riassuntivo QLQ-C30 (0-100) è calcolato come la media di 13 dei 15 punteggi della scala QLQ-C30 e degli item (esclusi QoL globale e impatto finanziario), con un punteggio più alto che indica una migliore QoL correlata alla salute.

Parte randomizzata: variazione rispetto al basale nello studio EORTC QLQ-LC13

L'EORTC QLQ-LC13 viene utilizzato insieme all'EORTC QLQ-C30 e fornisce informazioni su altri 13 elementi specificamente correlati al cancro del polmone. I cinque domini della LC13 includono dolore, dispnea, tosse ed emottisi e si basano sulla loro presenza nell'ultima settimana. A tutti i domini, tranne quello del dolore, viene assegnato un punteggio su una scala Likert a 4 punti che va da "per niente" a "molto". Il punteggio del dolore si basa sulla sua presenza, quindi sì o no. Viene calcolata la media dei punteggi e trasformata da 0 a 100. Un punteggio più alto indica una maggiore presenza di sintomi.

Parte randomizzata: variazione rispetto al basale in EQ-5D-5L

L'EQ-5D-5L è una misura standardizzata dell'utilità sanitaria che fornisce un unico valore di indice per lo stato di salute di un individuo. L'EQ-5D-5L contiene un item per ciascuna delle cinque dimensioni della qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) (mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione). Le opzioni di risposta per ciascun elemento variano da nessun problema a problemi estremi. Le risposte dei soggetti alle cinque dimensioni dell'HRQOL riflettono uno specifico stato di salute che corrisponde a un peso di preferenza della popolazione per quello stato su una scala continua da 0 (morte) a 1 (salute perfetta). È inclusa anche una scala analogica visiva (da 0 a 100) per acquisire la valutazione del soggetto in merito al proprio stato di salute generale. I punteggi più alti dell’EQ-5D-5L rappresentano stati di salute migliori.

Parte randomizzata: tempo necessario per raggiungere i punteggi definitivi dei sintomi di peggioramento di 10 punti per dolore al petto, tosse e dispnea secondo il questionario QLQ-LC13

L'EORTC QLQ-LC13 viene utilizzato insieme all'EORTC QLQ-C30 e fornisce informazioni su altri 13 elementi specificamente correlati al cancro del polmone. I cinque domini della LC13 includono dolore toracico, dispnea, tosse ed emottisi e si basano sulla loro presenza nell'ultima settimana. A tutti i domini, tranne quello del dolore, viene assegnato un punteggio su una scala Likert a 4 punti che va da "per niente" a "molto". Il punteggio del dolore si basa sulla sua presenza, quindi sì o no. Viene calcolata la media dei punteggi e trasformata da 0 a 100. Un punteggio più alto indica una maggiore presenza di sintomi.

Il tempo necessario al peggioramento definitivo di 10 punti è definito come il tempo dalla data di randomizzazione alla data dell'evento, che è definito come almeno 10 punti rispetto al peggioramento basale del punteggio della scala corrispondente o alla morte per qualsiasi causa.

Parte randomizzata: tempo al peggioramento definitivo dello stato di salute globale/QoL, mancanza di respiro e dolore secondo EORTC QLQ-C30

L'EORTC QLQ-C30 contiene 30 item ed è composto sia da scale multi-item che da misure a item singolo. Questi includono 5 scale funzionali (fisico, di ruolo, emotivo, cognitivo e funzionamento sociale), 3 scale di sintomi (affaticamento, nausea/vomito e dolore), 6 singoli item (dispnea, insonnia, perdita di appetito, costipazione, diarrea e difficoltà finanziarie). impatto) e una scala sullo stato di salute globale/QoL. Tutte le scale e le misure dei singoli elementi variano in punteggio da 0 a 100. Per le scale funzionale e globale della QoL, un punteggio più alto indica una salute migliore. Per le scale dei sintomi, un punteggio più alto indica un maggiore carico di sintomi.

Il tempo necessario al peggioramento definitivo di 10 punti è definito come il tempo dalla data di randomizzazione alla data dell'evento, che è definito come almeno 10 punti rispetto al peggioramento basale del punteggio della scala corrispondente o alla morte per qualsiasi causa.

Parte randomizzata: concentrazione massima osservata (Cmax) di capmatinib e Spartalizumab

Parametri farmacocinetici (PK) calcolati in base alle concentrazioni di capmatinib e spartalizumab rispettivamente nel plasma e nel siero, utilizzando metodi non compartimentali. La Cmax è definita come la concentrazione massima (picco) osservata dopo una dose.

Parte randomizzata: tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di capmatinib e Spartalizumab

Parametri farmacocinetici (PK) calcolati in base alle concentrazioni di capmatinib e spartalizumab rispettivamente nel plasma e nel siero, utilizzando metodi non compartimentali. Il Tmax è definito come il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (picco) dopo una dose.

Parte randomizzata: area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero alla fine di un intervallo di dosaggio (AUCtau) di capmatinib e Spartalizumab

Parametri farmacocinetici (PK) calcolati in base alle concentrazioni di capmatinib e spartalizumab rispettivamente nel plasma e nel siero, utilizzando metodi non compartimentali.

Parte randomizzata: area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast) di capmatinib e Spartalizumab

Parametri farmacocinetici (PK) calcolati in base alle concentrazioni di capmatinib e spartalizumab rispettivamente nel plasma e nel siero, utilizzando metodi non compartimentali.

Parte randomizzata: numero di partecipanti con anticorpi anti-spartalizumab

Immunogenicità (IG) valutata in campioni di siero. Il test per quantificare e valutare l'IG era un test immunoassorbente legato a un enzima omogeneo (ELISA) convalidato.