Tutkimus kapmatinibista ja spartalitsumabista/plasebosta pitkälle edenneillä NSCLC-potilailla, joilla on MET Exon 14 -mutaatioita

Kokeellinen: Ajo-osa

kapmatinibi yhdessä spartalitsumabin kanssa

Lääke: Spartalitsumabi

Infuusiokonsentraatti liuosta varten

Muut nimet:

• PDR001

Lääke: Kapmatinibi

Kalvopäällysteinen tabletti

Muut nimet:

• INC280

Kokeellinen: Satunnaistettu osa - Käsivarsi 1 spartalitsumabi

kapmatinibi yhdessä spartalitsumabin kanssa

Lääke: Spartalitsumabi

Infuusiokonsentraatti liuosta varten

Muut nimet:

• PDR001

Lääke: Kapmatinibi

Kalvopäällysteinen tabletti

Muut nimet:

• INC280

Kokeellinen: Satunnaistettu osa - Käsivarsi 2 lumelääke

kapmatinibi yhdessä lumelääkkeen kanssa

Lääke: Kapmatinibi

Kalvopäällysteinen tabletti

Muut nimet:

• INC280

Lääke: spartalitsumabi lumelääke

dekstroosi 5 % vedessä (D5W) infuusiota varten

Muut nimet:

• PDR001 lumelääke

Sisäänkäynnistetty osa: kokonaisvastausprosentti (ORR) tutkijan arvioinnin mukaan RECIST 1.1:n mukaan

Tuumorivaste perustui paikallisen tutkijan arvioon kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 mukaisesti. ORR per RECIST v1.1 määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste (CR) tai osittainen vastaus (PR).

RECIST v1.1:lle CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden katoaminen. Lisäksi kaikissa patologisissa imusolmukkeissa, jotka on määritetty kohdevaurioiksi, on oltava lyhyen akselin pieneneminen < 10 mm:iin; PR = Vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon halkaisijoiden perussumma.

Satunnaistettu osa: BIRC:n Progression-Free Survival (PFS) RECIST 1.1:n mukaisesti

PFS määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kasvainvaste perustuu riippumattoman BIRC-komitean (Blinded Independent Review Committee) arvioon RECIST v1.1:n mukaan.

Aloitusosa: Osallistujien määrä, joilla kapmatinibin annosta pienennettiin ja annosta keskeytettiin

Niiden osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi kapmatinibin annosta pienennetty, ja niiden osallistujien määrä, joiden kapmatinibin annostelu on keskeytetty vähintään kerran.

Aloitusosa: Spartalitsumabin annosta pienennettyjen ja annosta keskeytettyjen osallistujien määrä

Niiden osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi spartalitsumabin annosta pienennetty ja vähintään yksi spartalitsumabin annosten keskeytys. Spartalitsumabin annoksen pienentämistä ei sallittu.

Sisäänajo-osa: Kapmatinibin annosintensiteetti

Kapmatinibin annosintensiteetti laskettiin todellisena kumulatiivisena annoksena milligrammoina jaettuna altistuksen kestolla päivinä.

Sisäänajo-osa: Spartalitsumabin annosintensiteetti

Spartalitsumabin annosintensiteetti laskettiin todellisena kumulatiivisena annoksena milligrammoina jaettuna altistuksen kestolla päivinä ja kerrottuna sitten yhden syklin kestolla (28 päivää).

Sisäänajo-osa: Taudin torjuntanopeus (DCR) tutkijan arvioinnin mukaan RECIST 1.1:n mukaan

DCR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste: täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD) ja ei-CR/ei-progressiivinen sairaus (henkilöille, joilla ei ole kohdeleesioita). Kasvainvaste perustui paikallisen tutkijan arvioon RECIST v1.1:n mukaan.

RECIST v1.1:lle CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden katoaminen. Lisäksi kaikissa patologisissa imusolmukkeissa, jotka on määritetty kohdevaurioiksi, on oltava lyhyen akselin pieneneminen < 10 mm:iin; PR = Vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohteena olevien leesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon halkaisijoiden perussumma; SD = Ei riittävää kutistumista PR- tai CR-tutkimukseen kelpaamiseksi eikä leesioiden lisääntyminen, joka oikeuttaisi etenemiseen).

Run-in osa: Progression-Free Survival (PFS) tutkijan arvioinnin mukaan RECIST 1.1:n mukaan

PFS määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Jos potilaalla ei ollut tapahtumaa, PFS sensuroitiin viimeisen riittävän kasvaimen arvioinnin päivämääränä. Kasvainvaste perustui RECIST v1.1:n tutkijan arvioon. Eteneminen määritellään käyttämällä RECIST v1.1:tä vähintään 20 %:n lisäyksenä kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvoksi otetaan kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienin summa, joka on tallennettu lähtötasolla tai sen jälkeen. Lisäksi summan tulee osoittaa absoluuttinen lisäys vähintään 5 mm.

PFS analysoitiin Kaplan-Meier-estimaateilla.

Sisäänajo-osa: Capmatinibin suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax).

Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin kapmatinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Cmax määritellään suurimmaksi (huippu) plasmapitoisuudeksi annoksen jälkeen.

Sisäänajo-osa: Aika kapmatinibin plasman enimmäispitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen

PK-parametrit laskettiin kapmatinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Tmax on aika, joka kuluu plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen annoksen jälkeen. Laskelmissa otettiin huomioon todelliset kirjatut näytteenottoajat.

Sisäänajo-osa: Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta kapmatinibin annosteluvälin (AUCtau) loppuun

PK-parametrit laskettiin kapmatinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. AUCtau-laskennassa käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää. Annosteluväli (tau) määritellään 12 tunniksi. Käyrän alla oleva pinta-ala 8 ja 12 tunnin välillä annoksen ottamisen jälkeen laskettiin ekstrapoloimalla terminaalisen eliminaation jyrkkyyden perusteella.

Sisäänajo-osa: Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta viimeisen määrällisen kapmatinibin pitoisuuden (AUClast) ajankohtaan

PK-parametrit laskettiin kapmatinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. AUClast-laskennassa käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää.

Sisäänajo-osa: Spartalitsumabin suurin havaittu seerumipitoisuus (Cmax).

Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin spartalitsumabin seerumipitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Cmax määritellään suurimmaksi (huippu) seerumipitoisuudeksi annoksen jälkeen.

Saapumisosa: Aika Spartalitsumabin seerumin enimmäispitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen

PK-parametrit laskettiin spartalitsumabin seerumipitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Tmax määritellään ajalle, joka kuluu seerumin enimmäispitoisuuden (huippupitoisuuden) saavuttamiseen annoksen jälkeen. Laskelmissa otettiin huomioon todelliset kirjatut näytteenottoajat.

Sisäänajo-osa: Seerumin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta Spartalitsumabin annosteluvälin (AUCtau) loppuun

PK-parametrit laskettiin spartalitsumabin seerumipitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. AUCtau-laskennassa käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää. Annosteluväliksi (tau) määritellään 28 päivää.

Sisäänajo-osa: Seerumin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta Spartalitsumabin viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden (AUClast) ajankohtaan

PK-parametrit laskettiin spartalitsumabin seerumipitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. AUClast-laskennassa käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää.

Satunnaistettu osa: kokonaiseloonjääminen (OS)

Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Satunnaistettu osa: Niiden osallistujien määrä, joilla kapmatinibin ja spartalitsumabin annosta pienennettiin ja annostelu keskeytettiin

Niiden osallistujien määrä, joiden kapmatinibin ja spartalitsumabin annosta on pienennetty vähintään kerran, ja niiden osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi kapmatinibin ja spartalitsumabin annosten keskeytys.

Satunnaistettu osa: Kapmatinibin ja spartalitsumabin annosintensiteetti

Annosintensiteetti määritellään todellisen kumulatiivisen annoksen ja altistuksen keston suhteena.

Satunnaistettu osa: Progression-Free Survival (PFS) tutkijan arvioinnin mukaan RECIST 1.1:n mukaan

PFS määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kasvainvaste perustuu tutkijan arvioon RECIST v1.1:n mukaan.

Satunnaistettu osa: BIRC:n tekemä taudintorjuntataajuus (DCR) ja tutkijan arviointi RECIST 1.1:n mukaan

DCR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste: täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD) ja ei-CR/ei-progressiivinen sairaus (henkilöille, joilla ei ole kohdeleesioita). Tuumorivaste perustuu BIRC:hen ja paikallisen tutkijan arvioon RECIST v1.1:n mukaan.

Satunnaistettu osa: BIRC:n kokonaisvasteprosentti (ORR) ja tutkijan arvio RECIST 1.1:n mukaan

ORR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste (CR) ja osittainen vastaus (PR). Tuumorivaste perustuu BIRC:hen ja paikallisen tutkijan arvioon RECIST v1.1:n mukaan.

Satunnaistettu osa: BIRC:n vastauksen kesto (DOR) ja tutkijan arviointi RECIST 1.1:n mukaan

DOR määritellään ajaksi ensimmäisen dokumentoidun vastauksen (CR tai PR) päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen RECIST 1.1:n mukaan tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Satunnaistettu osa: Vastausaika (TTR) BIRC:n toimesta ja tutkijan arviointi RECIST 1.1:n mukaan

TTR määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun joko CR- tai PR-vasteeseen, joka on myöhemmin vahvistettava RECIST 1.1:n mukaisesti.

Satunnaistettu osa: Muutos lähtötilanteesta EORTC QLQ-C30:ssa

Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) elämänlaatukysely (QLQ) sisältää 30 kohtaa, ja se koostuu sekä monikohtaisista asteikoista että yksikohtaisista mittareista. Näitä ovat 5 toiminnallista asteikkoa (fyysinen, rooli-, emotionaalinen, kognitiivinen ja sosiaalinen toiminta), 3 oireasteikkoa (väsymys, pahoinvointi/oksentelu ja kipu), 6 yksittäistä asteikkoa (hengenahdistus, unettomuus, ruokahaluttomuus, ummetus, ripuli ja taloudellinen asteikko) vaikutus) ja globaali terveydentila/QoL-asteikko. Kaikki asteikot ja yksiosaiset mittasuhteet vaihtelevat 0–100. Toiminnallisella ja globaalilla QoL-asteikolla korkeampi pistemäärä tarkoittaa parempaa terveyttä. Oireasteikoissa korkeampi pistemäärä tarkoittaa enemmän oireiden rasitusta. QLQ-C30-yhteenvetopisteet (0-100) lasketaan 13:sta 13:sta QLQ-C30-asteikon ja pistepisteiden keskiarvona (ilman globaalia QoL:a ja taloudellisia vaikutuksia), ja korkeampi pistemäärä osoittaa parempaa terveyteen liittyvää elämänlaatua.

Satunnaistettu osa: Muutos lähtötilanteesta EORTC QLQ-LC13:ssa

EORTC QLQ-LC13:a käytetään yhdessä EORTC QLQ-C30:n kanssa, ja se tarjoaa tietoa 13 lisäkohdasta, jotka liittyvät erityisesti keuhkosyöpään. LC13:n viisi aluetta sisältävät kipua, hengenahdistusta, yskää ja verenvuotoa, ja ne perustuvat niiden esiintymiseen viimeisen viikon aikana. Kaikki paitsi kipualue pisteytetään 4 pisteen Likert-asteikolla, joka vaihtelee "ei ollenkaan" - "erittäin". Kivun pistemäärä perustuu sen läsnäoloon, joten kyllä ​​tai ei. Pisteet lasketaan keskiarvoksi ja muunnetaan 0–100:ksi. Korkeampi pistemäärä tarkoittaa korkeampaa oireiden esiintymistä.

Satunnaistettu osa: Muutos lähtötilanteesta EQ-5D-5L:ssä

EQ-5D-5L on standardoitu terveyshyötymittari, joka tarjoaa yhden indeksiarvon terveydentilalle. EQ-5D-5L sisältää yhden tuotteen kutakin terveyteen liittyvän elämänlaadun (HRQOL) viidestä ulottuvuudesta (liikkuvuus, itsehoito, tavalliset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus). Jokaisen kohteen vastausvaihtoehdot vaihtelevat ilman ongelmia äärimmäisiin ongelmiin. Kohteen vastaukset HRQOL:n viiteen ulottuvuuteen heijastavat tiettyä terveydentilaa, joka vastaa väestön mieltymyspainoa kyseiselle tilalle jatkuvalla asteikolla 0 (kuolema) 1 (täydellinen terveys). Mukana on myös visuaalinen analoginen asteikko (välillä 0–100), joka tallentaa koehenkilön arvion heidän yleisestä terveydentilastaan. EQ-5D-5L:n korkeammat pisteet edustavat parempaa terveydentilaa.

Satunnaistettu osa: Aika lopulliseen 10 pisteen huononemisoireiden pisteytykseen rintakivuista, yskästä ja hengenahdistusta QLQ-LC13-kyselyn mukaan

EORTC QLQ-LC13:a käytetään yhdessä EORTC QLQ-C30:n kanssa, ja se tarjoaa tietoa 13 lisäkohdasta, jotka liittyvät erityisesti keuhkosyöpään. LC13:n viisi aluetta ovat rintakipu, hengenahdistus, yskä ja verenvuoto, ja ne perustuvat niiden esiintymiseen viimeisen viikon aikana. Kaikki paitsi kipualue pisteytetään 4 pisteen Likert-asteikolla, joka vaihtelee "ei ollenkaan" - "erittäin". Kivun pistemäärä perustuu sen läsnäoloon, joten kyllä ​​tai ei. Pisteet lasketaan keskiarvoksi ja muunnetaan 0–100:ksi. Korkeampi pistemäärä tarkoittaa korkeampaa oireiden esiintymistä.

Aika lopulliseen 10 pisteen huononemiseen määritellään ajalla satunnaistamisen päivämäärästä tapahtumapäivään, joka määritellään vähintään 10 pisteeksi suhteessa perustason vastaavan asteikon pistemäärän huononemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Satunnaistettu osa: Aika maailmanlaajuisen terveydentilan/laadun lopulliseen heikkenemiseen, hengenahdistus ja kipu per EORTC QLQ-C30

EORTC QLQ-C30 sisältää 30 kohdetta ja se koostuu sekä usean kohteen asteikoista että yksiosaisista mitoista. Näitä ovat 5 toiminnallista asteikkoa (fyysinen, rooli-, emotionaalinen, kognitiivinen ja sosiaalinen toiminta), 3 oireasteikkoa (väsymys, pahoinvointi/oksentelu ja kipu), 6 yksittäistä asteikkoa (hengenahdistus, unettomuus, ruokahaluttomuus, ummetus, ripuli ja taloudellinen asteikko) vaikutus) ja globaali terveydentila/QoL-asteikko. Kaikki asteikot ja yksiosaiset mittasuhteet vaihtelevat 0–100. Toiminnallisella ja globaalilla QoL-asteikolla korkeampi pistemäärä tarkoittaa parempaa terveyttä. Oireasteikoissa korkeampi pistemäärä tarkoittaa enemmän oireiden rasitusta.

Aika lopulliseen 10 pisteen huononemiseen määritellään ajalla satunnaistamisen päivämäärästä tapahtumapäivään, joka määritellään vähintään 10 pisteeksi suhteessa perustason vastaavan asteikon pistemäärän huononemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Satunnaistettu osa: Capmatinibin ja Spartalitsumabin suurin havaittu pitoisuus (Cmax)

Farmakokineettiset (PK) parametrit, jotka on laskettu kapmatinibi- ja spartalitsumabipitoisuuksiin plasmassa ja seerumissa käyttäen non-compartment-menetelmiä. Cmax määritellään suurimmaksi (huippu) havaittavaksi pitoisuudeksi annoksen jälkeen.

Satunnaistettu osa: Aika kapmatinibin ja spartalitsumabin enimmäispitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen

Farmakokineettiset (PK) parametrit, jotka on laskettu kapmatinibi- ja spartalitsumabipitoisuuksiin plasmassa ja seerumissa käyttäen non-compartment-menetelmiä. Tmax määritellään ajaksi, joka kuluu enimmäispitoisuuden (huippupitoisuuden) saavuttamiseen annoksen jälkeen.

Satunnaistettu osa: Kapmatinibin ja spartalitsumabin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta annosvälin loppuun (AUCtau)

Farmakokineettiset (PK) parametrit, jotka on laskettu kapmatinibi- ja spartalitsumabipitoisuuksiin plasmassa ja seerumissa käyttäen non-compartment-menetelmiä.

Satunnaistettu osa: Konsentraatio-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta kapmatinibin ja spartalitsumabin viimeisen määrällisen pitoisuuden (AUClast) ajankohtaan

Farmakokineettiset (PK) parametrit, jotka on laskettu kapmatinibi- ja spartalitsumabipitoisuuksiin plasmassa ja seerumissa käyttäen non-compartment-menetelmiä.

Satunnaistettu osa: Spartalitsumabivasta-aineita saaneiden osallistujien määrä

Immunogeenisuus (IG) arvioitu seeruminäytteistä. Määritys IG:n kvantitoimiseksi ja arvioimiseksi oli validoitu homogeeninen entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA).