Estudo de Capmatinibe e Spartalizumabe/Placebo em Pacientes com NSCLC Avançado com Mutações Skipping do Exon 14 do MET

Experimental: Parte inicial

capmatinibe em combinação com espartalizumabe

Medicamento: Spartalizumabe

Concentrado para solução para perfusão

Outros nomes:

• PDR001

Medicamento: Capmatinibe

Comprimido revestido por película

Outros nomes:

• INC280

Experimental: Parte randomizada - Braço 1 espartalizumabe

capmatinibe em combinação com espartalizumabe

Medicamento: Spartalizumabe

Concentrado para solução para perfusão

Outros nomes:

• PDR001

Medicamento: Capmatinibe

Comprimido revestido por película

Outros nomes:

• INC280

Experimental: Parte randomizada - placebo do braço 2

capmatinibe em combinação com placebo

Medicamento: Capmatinibe

Comprimido revestido por película

Outros nomes:

• INC280

Medicamento: espartalizumabe placebo

dextrose 5% em água (D5W) para infusão

Outros nomes:

• PDR001 placebo

Parte de execução: Taxa de resposta geral (ORR) pela avaliação do investigador conforme RECIST 1.1

A resposta do tumor foi baseada na avaliação do investigador local de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. ORR por RECIST v1.1 é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de Resposta Completa (CR) ou Resposta Parcial (PR).

Para RECIST v1.1, CR=Desaparecimento de todas as lesões alvo não nodais. Além disso, quaisquer linfonodos patológicos designados como lesões-alvo devem ter redução no eixo curto para < 10 mm; PR= Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

Parte Randomizada: Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) por BIRC conforme RECIST 1.1

A PFS é definida como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Resposta do tumor com base na avaliação cega do comitê de revisão independente (BIRC) de acordo com RECIST v1.1.

Parte inicial: número de participantes com reduções e interrupções de dose de capmatinibe

Número de participantes com pelo menos uma redução da dose de capmatinibe e número de participantes com pelo menos uma interrupção da dose de capmatinibe.

Parte inicial: número de participantes com reduções e interrupções de dose de espartalizumabe

Número de participantes com pelo menos uma redução da dose de espartalizumabe e número de participantes com pelo menos uma interrupção da dose de espartalizumabe. Não foram permitidas reduções de dose para o espartalizumab.

Parte inicial: intensidade da dose de capmatinibe

A intensidade da dose de capmatinibe foi calculada como a dose cumulativa real em miligramas dividida pela duração da exposição em dias.

Parte inicial: intensidade da dose de espartalizumabe

A intensidade da dose de espartalizumab foi calculada como a dose cumulativa real em miligramas dividida pela duração da exposição em dias e depois multiplicada pela duração de um ciclo (28 dias).

Parte de execução: Taxa de controle de doenças (DCR) pela avaliação do investigador conforme RECIST 1.1

DCR é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de Resposta Completa (CR), Resposta Parcial (PR), Doença Estável (SD) e doença não CR/não progressiva (para indivíduos sem lesões-alvo). A resposta do tumor foi baseada na avaliação do investigador local de acordo com RECIST v1.1.

Para RECIST v1.1, CR=Desaparecimento de todas as lesões alvo não nodais. Além disso, quaisquer linfonodos patológicos designados como lesões-alvo devem ter redução no eixo curto para < 10 mm; PR= Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais; DP = Nem redução suficiente para se qualificar para PR ou RC, nem aumento nas lesões que se qualificariam para progressão).

Parte de execução: Sobrevivência livre de progressão (PFS) pela avaliação do investigador conforme RECIST 1.1

A PFS é definida como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Se um paciente não tivesse um evento, a PFS era censurada na data da última avaliação adequada do tumor. A resposta do tumor foi baseada na avaliação do investigador de acordo com RECIST v1.1. A progressão é definida usando RECIST v1.1 como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo medidas, tomando como referência a menor soma do diâmetro de todas as lesões-alvo registradas na linha de base ou após ela. Além disso, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.

A PFS foi analisada usando estimativas de Kaplan-Meier.

Parte de execução: concentração plasmática máxima observada (Cmax) de capmatinibe

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de capmatinibe usando métodos não compartimentais. A Cmax é definida como a concentração plasmática máxima (pico) observada após uma dose.

Parte inicial: tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de capmatinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de capmatinibe usando métodos não compartimentais. Tmax é definido como o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (pico) após uma dose. Os tempos reais de amostragem registrados foram considerados para os cálculos.

Parte de execução: área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero até o final de um intervalo de dosagem (AUCtau) de capmatinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de capmatinibe usando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para cálculo da AUCtau. Um intervalo de dosagem (tau) é definido como 12 horas. A porção da área sob a curva entre 8 horas e 12 horas após a dose foi calculada por extrapolação com base no slop de eliminação terminal.

Parte de run-in: área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável (AUCúltima) de capmatinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de capmatinibe usando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para o cálculo da AUCúltima.

Parte de execução: concentração sérica máxima observada (Cmax) de espartalizumabe

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados com base nas concentrações séricas de espartalizumab utilizando métodos não compartimentais. Cmax é definida como a concentração sérica máxima (pico) observada após uma dose.

Parte inicial: tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) de espartalizumabe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações séricas de espartalizumab utilizando métodos não compartimentais. Tmax é definido como o tempo para atingir a concentração sérica máxima (pico) após uma dose. Os tempos reais de amostragem registrados foram considerados para os cálculos.

Parte de introdução: área sob a curva de concentração sérica-tempo do tempo zero até o final de um intervalo de dosagem (AUCtau) de espartalizumabe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações séricas de espartalizumab utilizando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para cálculo da AUCtau. Um intervalo de dosagem (tau) é definido como 28 dias.

Parte de introdução: área sob a curva de concentração sérica-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável (AUCúltima) de espartalizumabe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações séricas de espartalizumab utilizando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para o cálculo da AUCúltima.

Parte Randomizada: Sobrevivência Geral (OS)

OS é definido como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da morte por qualquer causa.

Parte randomizada: número de participantes com reduções e interrupções de dose de capmatinibe e espartalizumabe

Número de participantes com pelo menos uma redução da dose de capmatinibe e espartalizumabe e número de participantes com pelo menos uma interrupção da dose de capmatinibe e espartalizumabe.

Parte Randomizada: Intensidade da Dose de Capmatinibe e Espartalizumabe

A intensidade da dose é definida como a razão entre a dose cumulativa real e a duração da exposição.

Parte Randomizada: Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) pela Avaliação do Investigador conforme RECIST 1.1

A PFS é definida como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. Resposta do tumor com base na avaliação do investigador de acordo com RECIST v1.1.

Parte Randomizada: Taxa de Controle de Doenças (DCR) pelo BIRC e Avaliação do Investigador conforme RECIST 1.1

DCR é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de Resposta Completa (CR), Resposta Parcial (PR), Doença Estável (SD) e doença não CR/não progressiva (para indivíduos sem lesões-alvo). Resposta do tumor com base no BIRC e na avaliação do investigador local de acordo com RECIST v1.1.

Parte Randomizada: Taxa de Resposta Geral (ORR) pelo BIRC e Avaliação do Investigador conforme RECIST 1.1

ORR é definido como a porcentagem de participantes com melhor resposta geral de Resposta Completa (CR) e Resposta Parcial (PR). Resposta do tumor com base no BIRC e na avaliação do investigador local de acordo com RECIST v1.1.

Parte Randomizada: Duração da Resposta (DOR) pelo BIRC e Avaliação do Investigador conforme RECIST 1.1

DOR é definido como o tempo desde a data da primeira resposta documentada (CR ou PR) até a primeira progressão documentada de acordo com RECIST 1.1 ou morte por qualquer causa.

Parte Randomizada: Tempo de Resposta (TTR) pelo BIRC e Avaliação do Investigador conforme RECIST 1.1

O TTR é definido como o tempo desde a data de início do tratamento até a primeira resposta documentada de CR ou PR, que deve ser posteriormente confirmada, de acordo com RECIST 1.1.

Parte Randomizada: Mudança da Linha de Base no EORTC QLQ-C30

O Questionário de Qualidade de Vida (QLQ) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) contém 30 itens e é composto por escalas de vários itens e medidas de item único. Estes incluem 5 escalas funcionais (funcionamento físico, funcional, emocional, cognitivo e social), 3 escalas de sintomas (fadiga, náusea/vômito e dor), 6 itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, constipação, diarréia e problemas financeiros). impacto) e uma escala global de estado de saúde/QV. Todas as escalas e medidas de item único variam em pontuação de 0 a 100. Para as escalas funcional e global de QV, uma pontuação mais alta indica melhor saúde. Para as escalas de sintomas, uma pontuação mais alta indica maior carga de sintomas. A pontuação resumida do QLQ-C30 (0-100) é calculada como a média de 13 dos 15 escores da escala e dos itens do QLQ-C30 (excluindo QV global e impacto financeiro), com uma pontuação mais alta indicando melhor QV relacionada à saúde.

Parte Randomizada: Mudança da Linha de Base no EORTC QLQ-LC13

O EORTC QLQ-LC13 é usado em conjunto com o EORTC QLQ-C30 e fornece informações sobre 13 itens adicionais especificamente relacionados ao câncer de pulmão. Os cinco domínios da LC13 incluem dor, dispneia, tosse e hemoptise e baseiam-se na sua presença na última semana. Todos, exceto o domínio dor, são pontuados em uma escala Likert de 4 pontos, variando de “nada” a “muito”. A pontuação da dor é baseada na sua presença, portanto sim ou não. As pontuações são calculadas em média e transformadas de 0 a 100. Uma pontuação mais alta indica maior presença de sintomas.

Parte Randomizada: Mudança da Linha de Base em EQ-5D-5L

O EQ-5D-5L é uma medida padronizada de utilidade de saúde que fornece um valor de índice único para o estado de saúde de uma pessoa. O EQ-5D-5L contém um item para cada uma das cinco dimensões da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) (mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão). As opções de resposta para cada item variam desde não ter problemas até problemas extremos. As respostas dos sujeitos às cinco dimensões da QVRS refletem um estado de saúde específico que corresponde a um peso de preferência da população para esse estado numa escala contínua de 0 (morte) a 1 (saúde perfeita). Uma escala visual analógica (variando de 0 a 100) também está incluída para capturar a avaliação do sujeito sobre seu estado geral de saúde. Pontuações mais altas do EQ-5D-5L representam melhores estados de saúde.

Parte randomizada: tempo para pontuações definitivas de sintomas de deterioração de 10 pontos para dor no peito, tosse e dispneia de acordo com o questionário QLQ-LC13

O EORTC QLQ-LC13 é usado em conjunto com o EORTC QLQ-C30 e fornece informações sobre 13 itens adicionais especificamente relacionados ao câncer de pulmão. Os cinco domínios da LC13 incluem dor torácica, dispneia, tosse e hemoptise, e baseiam-se na sua presença na última semana. Todos, exceto o domínio dor, são pontuados em uma escala Likert de 4 pontos, variando de “nada” a “muito”. A pontuação da dor é baseada na sua presença, portanto sim ou não. As pontuações são calculadas em média e transformadas de 0 a 100. Uma pontuação mais alta indica maior presença de sintomas.

O tempo para a deterioração definitiva de 10 pontos é definido como o tempo desde a data da randomização até a data do evento, que é definido como pelo menos 10 pontos em relação à piora inicial da pontuação da escala correspondente ou morte por qualquer causa.

Parte randomizada: tempo para deterioração definitiva do estado de saúde global/QV, falta de ar e dor de acordo com EORTC QLQ-C30

O EORTC QLQ-C30 contém 30 itens e é composto por escalas de múltiplos itens e medidas de item único. Estes incluem 5 escalas funcionais (funcionamento físico, funcional, emocional, cognitivo e social), 3 escalas de sintomas (fadiga, náusea/vômito e dor), 6 itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, constipação, diarréia e problemas financeiros). impacto) e uma escala global de estado de saúde/QV. Todas as escalas e medidas de item único variam em pontuação de 0 a 100. Para as escalas funcional e global de QV, uma pontuação mais alta indica melhor saúde. Para as escalas de sintomas, uma pontuação mais alta indica maior carga de sintomas.

O tempo para a deterioração definitiva de 10 pontos é definido como o tempo desde a data da randomização até a data do evento, que é definido como pelo menos 10 pontos em relação à piora inicial da pontuação da escala correspondente ou morte por qualquer causa.

Parte Randomizada: Concentração Máxima Observada (Cmax) de Capmatinibe e Espartalizumabe

Parâmetros farmacocinéticos (PK) calculados com base nas concentrações de capmatinibe e espartalizumabe no plasma e soro, respectivamente, usando métodos não compartimentais. Cmax é definida como a concentração máxima (pico) observada após uma dose.

Parte Randomizada: Tempo para Alcançar a Concentração Máxima (Tmax) de Capmatinibe e Espartalizumabe

Parâmetros farmacocinéticos (PK) calculados com base nas concentrações de capmatinibe e espartalizumabe no plasma e soro, respectivamente, usando métodos não compartimentais. Tmax é definido como o tempo para atingir a concentração máxima (pico) após uma dose.

Parte randomizada: área sob a curva concentração-tempo do tempo zero até o final de um intervalo de dosagem (AUCtau) de capmatinibe e espartalizumabe

Parâmetros farmacocinéticos (PK) calculados com base nas concentrações de capmatinibe e espartalizumabe no plasma e soro, respectivamente, usando métodos não compartimentais.

Parte randomizada: área sob a curva concentração-tempo do tempo zero até o momento da última concentração quantificável (AUClast) de capmatinibe e espartalizumabe

Parâmetros farmacocinéticos (PK) calculados com base nas concentrações de capmatinibe e espartalizumabe no plasma e soro, respectivamente, usando métodos não compartimentais.

Parte randomizada: número de participantes com anticorpos anti-espartalizumabe

Imunogenicidade (IG) avaliada em amostras de soro. O ensaio para quantificar e avaliar o IG foi um ensaio imunoenzimático homogêneo (ELISA) homogêneo validado.