Badanie kapmatinibu i spartalizumabu/placebo u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacjami pomijającymi ekson 14 MET

Eksperymentalny: Część docierająca

kapmatynib w skojarzeniu ze spartalizumabem

Lek: Spartalizumab

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Inne nazwy:

• PDR001

Lek: Kapmatynib

Tabletka powlekana

Inne nazwy:

• INC280

Eksperymentalny: Część z randomizacją — Ramię 1 spartalizumab

kapmatynib w skojarzeniu ze spartalizumabem

Lek: Spartalizumab

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Inne nazwy:

• PDR001

Lek: Kapmatynib

Tabletka powlekana

Inne nazwy:

• INC280

Eksperymentalny: Część z randomizacją — Grupa 2 placebo

kapmatynib w skojarzeniu z placebo

Lek: Kapmatynib

Tabletka powlekana

Inne nazwy:

• INC280

Lek: spartalizumab placebo

dekstroza 5% w wodzie (D5W) do infuzji

Inne nazwy:

• PDR001 placebo

Część docierająca: ogólny współczynnik reakcji (ORR) na podstawie oceny badacza zgodnie z RECIST 1.1

Odpowiedź nowotworu opierała się na ocenie lokalnego badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1. ORR według RECIST v1.1 definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią w postaci odpowiedzi całkowitej (CR) lub odpowiedzi częściowej (PR).

Dla RECIST v1.1, CR = zniknięcie wszystkich docelowych zmian innych niż węzłowe. Dodatkowo wszelkie patologiczne węzły chłonne zaliczone jako zmiany docelowe muszą mieć zmniejszenie w osi krótkiej do < 10 mm; PR= Co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic wszystkich zmian docelowych, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic.

Część randomizowana: czas przeżycia bez progresji (PFS) według BIRC zgodnie z RECIST 1.1

PFS definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Odpowiedź guza na podstawie oceny zaślepionej niezależnej komisji przeglądowej (BIRC) zgodnie z RECIST v1.1.

Część wprowadzająca: liczba uczestników, którym zmniejszono dawkę i przerwano dawkowanie kapmatinibu

Liczba uczestników, u których co najmniej jedno zmniejszenie dawki kapmatinibu i liczba uczestników, u których co najmniej jedna przerwa w podawaniu kapmatinibu

Część wprowadzająca: liczba uczestników, którym zmniejszono dawkę i przerwano dawkowanie sparalizumabu

Liczba uczestników, którzy co najmniej jedno zmniejszyli dawkę spartalizumabu i liczba uczestników, którzy co najmniej jedno przerwali dawkowanie spartalizumabu. Niedozwolone było zmniejszanie dawki spartalizumabu.

Część docierająca: Intensywność dawki kapmatinibu

Intensywność dawki kapmatinibu obliczono jako rzeczywistą skumulowaną dawkę w miligramach podzieloną przez czas trwania ekspozycji w dniach.

Część docierająca: Intensywność dawki sparalizumabu

Intensywność dawki spartalizumabu obliczono jako rzeczywistą skumulowaną dawkę w miligramach podzieloną przez czas trwania ekspozycji w dniach, a następnie pomnożoną przez czas trwania jednego cyklu (28 dni).

Część docierająca: wskaźnik kontroli choroby (DCR) na podstawie oceny badacza zgodnie z RECIST 1.1

DCR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią obejmującą całkowitą odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR), stabilną chorobę (SD) i chorobę bez CR/niepostępującą (w przypadku pacjentów bez docelowych zmian chorobowych). Odpowiedź nowotworu była oparta na ocenie lokalnego badacza zgodnie z RECIST v1.1.

Dla RECIST v1.1, CR = zniknięcie wszystkich docelowych zmian innych niż węzłowe. Dodatkowo wszelkie patologiczne węzły chłonne zaliczone jako zmiany docelowe muszą mieć zmniejszenie w osi krótkiej do < 10 mm; PR= Co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic wszystkich docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic; SD = Ani wystarczające zmniejszenie, aby zakwalifikować się do PR lub CR, ani wzrost zmian, który kwalifikowałby się do progresji).

Część docierająca: przeżycie wolne od progresji (PFS) według oceny badacza zgodnie z RECIST 1.1

PFS definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Jeśli u pacjenta nie wystąpiło zdarzenie, PFS cenzurowano w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza. Odpowiedź nowotworu była oparta na ocenie badacza zgodnie z RECIST v1.1. Progresję definiuje się przy użyciu RECIST v1.1 jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic wszystkich zmierzonych zmian docelowych, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę średnicy wszystkich docelowych zmian chorobowych zarejestrowaną na poziomie wyjściowym lub po nim. Ponadto suma musi również wykazywać bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm.

PFS analizowano przy użyciu szacunków Kaplana-Meiera.

Część docierająca: Maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu (Cmax) kapmatinibu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń kapmatinibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Cmax definiuje się jako maksymalne (szczytowe) obserwowane stężenie w osoczu po podaniu dawki.

Część docierająca: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia kapmatinibu w osoczu (Tmax).

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń kapmatynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Tmax definiuje się jako czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia w osoczu po podaniu dawki. Do obliczeń wzięto pod uwagę rzeczywiste zarejestrowane czasy pobierania próbek.

Część docierająca: Pole pod krzywą stężenia w osoczu od czasu od czasu zerowego do końca odstępu między dawkami (AUCtau) kapmatinibu

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń kapmatynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia AUCtau wykorzystano liniową metodę trapezową. Odstęp między dawkami (tau) definiuje się jako 12 godzin. Część pola pod krzywą pomiędzy 8 a 12 godzinami po podaniu dawki obliczono poprzez ekstrapolację w oparciu o końcowy spadek eliminacji.

Część docierająca: Pole pod krzywą stężenia w osoczu od czasu od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (AUClast) kapmatinibu

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń kapmatynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia AUClast wykorzystano liniową metodę trapezową.

Część docierająca: Maksymalne zaobserwowane stężenie sparalizumabu w surowicy (Cmax).

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń spartalizumabu w surowicy, stosując metody niekompartmentowe. Cmax definiuje się jako maksymalne (szczytowe) zaobserwowane stężenie w surowicy po podaniu dawki.

Część docierająca: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia sparalizumabu w surowicy (Tmax).

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń spartalizumabu w surowicy, stosując metody niekompartmentowe. Tmax definiuje się jako czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia w surowicy po podaniu dawki. Do obliczeń wzięto pod uwagę rzeczywiste zarejestrowane czasy pobierania próbek.

Część docierająca: Pole pod krzywą stężenia w surowicy od czasu od czasu zerowego do końca odstępu między dawkami (AUCtau) sparalizumabu

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń spartalizumabu w surowicy, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia AUCtau wykorzystano liniową metodę trapezową. Odstęp między dawkami (tau) definiuje się jako 28 dni.

Część docierająca: Pole pod krzywą stężenia w surowicy od czasu od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (AUClast) sparalizumabu

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń spartalizumabu w surowicy, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia AUClast wykorzystano liniową metodę trapezową.

Część losowa: całkowite przeżycie (OS)

OS definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty śmierci z dowolnej przyczyny.

Część randomizowana: Liczba uczestników, u których zmniejszono dawkę i przerwano dawkowanie kapmatinibu i sparalizumabu

Liczba uczestników, którzy co najmniej jedno zmniejszyli dawkę kapmatinibu i spartalizumabu oraz liczba uczestników, którzy co najmniej jedno przerwali dawkowanie kapmatinibu i spartalizumabu.

Część randomizowana: Intensywność dawki kapmatinibu i sparalizumabu

Intensywność dawki definiuje się jako stosunek rzeczywistej dawki skumulowanej i czasu trwania narażenia.

Część randomizowana: czas przeżycia wolny od progresji (PFS) według oceny badacza zgodnie z RECIST 1.1

PFS definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Odpowiedź nowotworu na podstawie oceny badacza zgodnie z RECIST v1.1.

Część randomizowana: Wskaźnik kontroli choroby (DCR) według BIRC i ocena badacza zgodnie z RECIST 1.1

DCR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią obejmującą całkowitą odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR), stabilną chorobę (SD) i chorobę bez CR/niepostępującą (w przypadku pacjentów bez docelowych zmian chorobowych). Odpowiedź nowotworu na podstawie BIRC i oceny lokalnego badacza zgodnie z RECIST v1.1.

Część randomizowana: ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) według BIRC i ocena badacza zgodnie z RECIST 1.1

ORR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią w postaci odpowiedzi całkowitej (CR) i odpowiedzi częściowej (PR). Odpowiedź nowotworu na podstawie BIRC i oceny lokalnego badacza zgodnie z RECIST v1.1.

Część losowa: czas trwania odpowiedzi (DOR) według BIRC i ocena badacza zgodnie z RECIST 1.1

DOR definiuje się jako czas od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR lub PR) do pierwszej udokumentowanej progresji zgodnie z RECIST 1.1 lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

Część losowa: czas do odpowiedzi (TTR) według BIRC i ocena badacza zgodnie z RECIST 1.1

TTR definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej odpowiedzi CR lub PR, która musi zostać następnie potwierdzona zgodnie z RECIST 1.1.

Część losowa: Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w badaniu EORTC QLQ-C30

Kwestionariusz Jakości Życia (QLQ) Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) zawiera 30 pozycji i składa się zarówno ze skal wielopunktowych, jak i miar jednoelementowych. Należą do nich 5 skal funkcjonalnych (funkcjonowanie fizyczne, rola, funkcjonowanie emocjonalne, poznawcze i społeczne), 3 skale objawów (zmęczenie, nudności/wymioty i ból), 6 pojedynczych pozycji (duszność, bezsenność, utrata apetytu, zaparcia, biegunka i problemy finansowe). wpływ) oraz globalną skalę stanu zdrowia/QoL. Wszystkie skale i miary jednoelementowe mają punktację od 0 do 100. W skali funkcjonalnej i globalnej QoL wyższy wynik oznacza lepszy stan zdrowia. W przypadku skal objawów wyższy wynik wskazuje na większe obciążenie objawami. Sumaryczny wynik QLQ-C30 (0–100) oblicza się jako średnią 13 z 15 wyników w skali QLQ-C30 i poszczególnych pozycji (z wyłączeniem globalnej QoL i wpływu finansowego), przy czym wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia związaną ze zdrowiem.

Część losowa: Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w badaniu EORTC QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 jest używany w połączeniu z EORTC QLQ-C30 i dostarcza informacji na temat dodatkowych 13 pozycji związanych konkretnie z rakiem płuc. Pięć domen LC13 obejmuje ból, duszność, kaszel i krwioplucie i opiera się na ich obecności w ciągu ostatniego tygodnia. Wszystkie objawy oprócz domeny bólu są oceniane w 4-punktowej skali Likerta od „w ogóle” do „bardzo dużo”. Ocena bólu opiera się na jego obecności, stąd tak lub nie. Wyniki są uśredniane i przekształcane w zakresie od 0 do 100. Wyższy wynik wskazuje na większą obecność objawów.

Część losowa: Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w EQ-5D-5L

EQ-5D-5L to standaryzowany miernik użyteczności zdrowotnej, który zapewnia pojedynczą wartość wskaźnika stanu zdrowia. EQ-5D-5L zawiera po jednej pozycji dla każdego z pięciu wymiarów jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQOL) (mobilność, samoopieka, zwykłe czynności, ból/dyskomfort i lęk/depresja). Opcje odpowiedzi dla każdego elementu różnią się od braku problemów do skrajnych problemów. Odpowiedzi badanych na pięć wymiarów HRQOL odzwierciedlają konkretny stan zdrowia, który odpowiada wadze preferencji populacji dla tego stanu w ciągłej skali od 0 (śmierć) do 1 (doskonałe zdrowie). Dołączona jest także wizualna skala analogowa (od 0 do 100), która pozwala na ocenę ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Wyższe wyniki w EQ-5D-5L oznaczają lepszy stan zdrowia.

Część losowa: Czas do ostatecznych 10 punktów Ocena objawów pogorszenia w zakresie bólu w klatce piersiowej, kaszlu i duszności według kwestionariusza QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 jest używany w połączeniu z EORTC QLQ-C30 i dostarcza informacji na temat dodatkowych 13 pozycji związanych konkretnie z rakiem płuc. Pięć domen LC13 obejmuje ból w klatce piersiowej, duszność, kaszel i krwioplucie i opiera się na ich obecności w ciągu ostatniego tygodnia. Wszystkie objawy oprócz domeny bólu są oceniane w 4-punktowej skali Likerta od „w ogóle” do „bardzo dużo”. Ocena bólu opiera się na jego obecności, stąd tak lub nie. Wyniki są uśredniane i przekształcane w zakresie od 0 do 100. Wyższy wynik wskazuje na większą obecność objawów.

Czas do ostatecznego pogorszenia o 10 punktów definiuje się jako czas od daty randomizacji do daty zdarzenia, który definiuje się jako co najmniej 10 punktów w stosunku do wyjściowego pogorszenia odpowiedniego wyniku w skali lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

Część losowa: czas do ostatecznego pogorszenia ogólnego stanu zdrowia/QoL, duszność i ból według EORTC QLQ-C30

Skala EORTC QLQ-C30 zawiera 30 pozycji i składa się zarówno ze skal wieloelementowych, jak i miar jednoelementowych. Należą do nich 5 skal funkcjonalnych (funkcjonowanie fizyczne, rola, funkcjonowanie emocjonalne, poznawcze i społeczne), 3 skale objawów (zmęczenie, nudności/wymioty i ból), 6 pojedynczych pozycji (duszność, bezsenność, utrata apetytu, zaparcia, biegunka i problemy finansowe). wpływ) oraz globalną skalę stanu zdrowia/QoL. Wszystkie skale i miary jednoelementowe mają punktację od 0 do 100. W skali funkcjonalnej i globalnej QoL wyższy wynik oznacza lepszy stan zdrowia. W przypadku skal objawów wyższy wynik wskazuje na większe obciążenie objawami.

Czas do ostatecznego pogorszenia o 10 punktów definiuje się jako czas od daty randomizacji do daty zdarzenia, który definiuje się jako co najmniej 10 punktów w stosunku do wyjściowego pogorszenia odpowiedniego wyniku w skali lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

Część randomizowana: Maksymalne zaobserwowane stężenie (Cmax) kapmatinibu i sparalizumabu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń kapmatinibu i spartalizumabu odpowiednio w osoczu i surowicy, stosując metody bezkompartmentowe. Cmax definiuje się jako maksymalne (szczytowe) zaobserwowane stężenie po podaniu dawki.

Część randomizowana: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) kapmatinibu i sparalizumabu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń kapmatinibu i spartalizumabu odpowiednio w osoczu i surowicy, stosując metody bezkompartmentowe. Tmax definiuje się jako czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia po podaniu dawki.

Część losowa: Pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zerowego do końca odstępu między dawkami (AUCtau) kapmatinibu i sparalizumabu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń kapmatinibu i spartalizumabu odpowiednio w osoczu i surowicy, stosując metody bezkompartmentowe.

Część losowa: Pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (AUClast) kapmatinibu i sparalizumabu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń kapmatinibu i spartalizumabu odpowiednio w osoczu i surowicy, stosując metody bezkompartmentowe.

Część randomizowana: liczba uczestników z przeciwciałami przeciwko sparalizumabowi

Immunogenność (IG) oceniana w próbkach surowicy. Testem służącym do ilościowego określenia i oceny IG był zatwierdzony homogeniczny test immunoenzymatyczny (ELISA).