Studie van Capmatinib en Spartalizumab/Placebo bij NSCLC-patiënten in een gevorderd stadium met MET Exon 14 skipping-mutaties

Experimenteel: Inloop gedeelte

capmatinib in combinatie met spartalizumab

Geneesmiddel: Spartalizumab

Concentraat voor oplossing voor infusie

Andere namen:

• PDR001

Geneesmiddel: Capmatinib

Filmomhulde tablet

Andere namen:

• INC280

Experimenteel: Gerandomiseerd deel - Arm 1 spartalizumab

capmatinib in combinatie met spartalizumab

Geneesmiddel: Spartalizumab

Concentraat voor oplossing voor infusie

Andere namen:

• PDR001

Geneesmiddel: Capmatinib

Filmomhulde tablet

Andere namen:

• INC280

Experimenteel: Gerandomiseerd deel - Arm 2 placebo

capmatinib in combinatie met placebo

Geneesmiddel: Capmatinib

Filmomhulde tablet

Andere namen:

• INC280

Geneesmiddel: spartalizumab-placebo

dextrose 5% in water (D5W) voor infusie

Andere namen:

• PDR001-placebo

Inloopgedeelte: Totaal responspercentage (ORR) volgens beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1. ORR volgens RECIST v1.1 wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van Complete Response (CR) of Partial Response (PR).

Voor RECIST v1.1 is CR = Verdwijning van alle niet-nodale doellaesies. Bovendien moeten alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn aangewezen een reductie van de korte as hebben tot < 10 mm; PR= Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van alle doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijndiameters wordt genomen.

Gerandomiseerd deel: Progressievrije overleving (PFS) volgens BIRC volgens RECIST 1.1

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Tumorrespons gebaseerd op een geblindeerde beoordeling door een onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC) volgens RECIST v1.1.

Inloopgedeelte: aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van capmatinib

Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van capmatinib en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van capmatinib.

Inloopgedeelte: aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van Spartalizumab

Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van spartalizumab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van spartalizumab. Dosisverlagingen waren voor spartalizumab niet toegestaan.

Inloopgedeelte: dosisintensiteit van capmatinib

De dosisintensiteit van capmatinib werd berekend als de werkelijke cumulatieve dosis in milligram, gedeeld door de blootstellingsduur in dagen.

Inloopgedeelte: dosisintensiteit van Spartalizumab

De dosisintensiteit van spartalizumab werd berekend als de werkelijke cumulatieve dosis in milligrammen gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met de duur van één cyclus (28 dagen).

Inloopgedeelte: Disease Control Rate (DCR) volgens beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

DCR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van Complete Response (CR), Partiële Response (PR), Stabiele ziekte (SD) en niet-CR/niet-progressieve ziekte (voor personen zonder doellaesies). De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.

Voor RECIST v1.1 is CR = Verdwijning van alle niet-nodale doellaesies. Bovendien moeten alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn aangewezen een reductie van de korte as hebben tot < 10 mm; PR= Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van alle doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijndiameters wordt genomen; SD = Noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR of CR, noch een toename van laesies die in aanmerking zouden komen voor progressie).

Inloopgedeelte: Progressievrije overleving (PFS) volgens beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Als een patiënt geen voorval had, werd PFS gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorbeoordeling. De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker volgens RECIST v1.1. Progressie wordt met behulp van RECIST v1.1 gedefinieerd als een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van alle gemeten doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters van alle doellaesies wordt genomen die op of na de basislijn zijn geregistreerd. Daarnaast moet de som ook een absolute stijging van minimaal 5 mm vertonen.

PFS werd geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-schattingen.

Inloopgedeelte: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van capmatinib

Farmacokinetische (PK) parameters werden berekend op basis van de plasmaconcentraties van capmatinib met behulp van niet-compartimentele methoden. Cmax wordt gedefinieerd als de maximale (piek) waargenomen plasmaconcentratie na een dosis.

Inloopgedeelte: Tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van capmatinib te bereiken

PK-parameters werden berekend op basis van capmatinib-plasmaconcentraties met behulp van niet-compartimentele methoden. Tmax wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de maximale (piek)plasmaconcentratie na een dosis te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.

Inloopgedeelte: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het einde van een doseringsinterval (AUCtau) van capmatinib

PK-parameters werden berekend op basis van capmatinib-plasmaconcentraties met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUCtau werd de lineaire trapeziummethode gebruikt. Een doseringsinterval (tau) wordt gedefinieerd als 12 uur. Het gedeelte van de oppervlakte onder de curve tussen 8 uur en 12 uur na de dosis werd berekend door extrapolatie op basis van de terminale eliminatie-slop.

Inloopgedeelte: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast) van capmatinib

PK-parameters werden berekend op basis van capmatinib-plasmaconcentraties met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUClast werd de lineaire trapeziummethode gebruikt.

Inloopgedeelte: Maximaal waargenomen serumconcentratie (Cmax) van Spartalizumab

Farmacokinetische (PK) parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Cmax wordt gedefinieerd als de maximale (piek) waargenomen serumconcentratie na een dosis.

Inloopgedeelte: Tijd om de maximale serumconcentratie (Tmax) van Spartalizumab te bereiken

PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Tmax wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de maximale (piek)serumconcentratie na een dosis te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.

Inloopgedeelte: Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het einde van een doseringsinterval (AUCtau) van Spartalizumab

PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUCtau werd de lineaire trapeziummethode gebruikt. Een doseringsinterval (tau) wordt gedefinieerd als 28 dagen.

Inloopgedeelte: Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast) van Spartalizumab

PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUClast werd de lineaire trapeziummethode gebruikt.

Gerandomiseerd deel: algehele overleving (OS)

OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.

Gerandomiseerd deel: aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van capmatinib en spartalizumab

Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van capmatinib en spartalizumab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van capmatinib en spartalizumab.

Gerandomiseerd deel: Dosisintensiteit van Capmatinib en Spartalizumab

De dosisintensiteit wordt gedefinieerd als de verhouding tussen de werkelijke cumulatieve dosis en de duur van de blootstelling.

Gerandomiseerd deel: Progressievrije overleving (PFS) volgens beoordeling door de onderzoeker volgens RECIST 1.1

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Tumorrespons gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.

Gerandomiseerd deel: Disease Control Rate (DCR) volgens BIRC en beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

DCR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van Complete Response (CR), Partiële Response (PR), Stabiele ziekte (SD) en niet-CR/niet-progressieve ziekte (voor personen zonder doellaesies). Tumorrespons gebaseerd op BIRC en beoordeling door lokale onderzoekers volgens RECIST v1.1.

Gerandomiseerd deel: Totaal responspercentage (ORR) volgens BIRC en beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

ORR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van Complete Response (CR) en Partial Response (PR). Tumorrespons gebaseerd op BIRC en beoordeling door lokale onderzoekers volgens RECIST v1.1.

Gerandomiseerd deel: responsduur (DOR) volgens BIRC en beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (CR of PR) tot de eerste gedocumenteerde progressie volgens RECIST 1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook.

Gerandomiseerd deel: Time to Response (TTR) door BIRC en beoordeling door onderzoeker volgens RECIST 1.1

TTR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde respons van CR of PR, die vervolgens moet worden bevestigd, volgens RECIST 1.1.

Gerandomiseerd deel: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in EORTC QLQ-C30

De Quality of Life Questionnaire (QLQ) van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) bevat 30 items en is samengesteld uit zowel schalen met meerdere items als metingen met één item. Deze omvatten 5 functionele schalen (fysiek, rol-, emotioneel, cognitief en sociaal functioneren), 3 symptoomschalen (vermoeidheid, misselijkheid/braken en pijn), 6 afzonderlijke items (kortademigheid, slapeloosheid, verlies van eetlust, constipatie, diarree en financiële problemen). impact) en een mondiale gezondheidsstatus/KvL-schaal. Alle schalen en metingen met één item variëren in score van 0 tot 100. Voor de functionele en de globale kwaliteit van leven-schalen duidt een hogere score op een betere gezondheid. Voor de symptoomschalen duidt een hogere score op een grotere symptoomlast. De QLQ-C30-samenvattende score (0-100) wordt berekend als het gemiddelde van 13 van de 15 QLQ-C30-schaal- en itemscores (exclusief de mondiale kwaliteit van leven en financiële impact), waarbij een hogere score een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven aangeeft.

Gerandomiseerd deel: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in EORTC QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 wordt gebruikt in combinatie met de EORTC QLQ-C30 en biedt informatie over nog eens 13 items die specifiek verband houden met longkanker. De vijf domeinen van de LC13 omvatten pijn, kortademigheid, hoesten en bloedspuwing, en zijn gebaseerd op hun aanwezigheid in de afgelopen week. Alle pijndomeinen behalve het pijndomein worden gescoord op een 4-punts Likertschaal, variërend van ‘helemaal niet’ tot ‘heel erg’. De pijnscore is gebaseerd op de aanwezigheid ervan, dus ja of nee. Scores worden gemiddeld en omgezet naar 0 tot 100. Een hogere score duidt op een hogere aanwezigheid van symptomen.

Willekeurig deel: verandering ten opzichte van de basislijn in EQ-5D-5L

De EQ-5D-5L is een gestandaardiseerde maatstaf voor het gezondheidsnut die één enkele indexwaarde voor iemands gezondheidsstatus biedt. De EQ-5D-5L bevat één item voor elk van de vijf dimensies van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie). De antwoordmogelijkheden voor elk item variëren van geen problemen tot extreme problemen. De antwoorden van proefpersonen op de vijf dimensies van GKvL weerspiegelen een specifieke gezondheidstoestand die overeenkomt met een voorkeursgewicht van de bevolking voor die toestand op een continue schaal van 0 (dood) tot 1 (perfecte gezondheid). Er is ook een visuele analoge schaal (variërend van 0 tot 100) opgenomen om de beoordeling van de patiënt over zijn algehele gezondheidsstatus vast te leggen. Hogere scores van de EQ-5D-5L vertegenwoordigen een betere gezondheidstoestand.

Gerandomiseerd deel: Tijd tot definitieve verslechtering van 10 punten Symptoomscores voor pijn op de borst, hoesten en kortademigheid volgens QLQ-LC13-vragenlijst

EORTC QLQ-LC13 wordt gebruikt in combinatie met de EORTC QLQ-C30 en biedt informatie over nog eens 13 items die specifiek verband houden met longkanker. De vijf domeinen van de LC13 omvatten pijn op de borst, kortademigheid, hoesten en bloedspuwing, en zijn gebaseerd op hun aanwezigheid in de afgelopen week. Alle pijndomeinen behalve het pijndomein worden gescoord op een 4-punts Likertschaal, variërend van ‘helemaal niet’ tot ‘heel erg’. De pijnscore is gebaseerd op de aanwezigheid ervan, dus ja of nee. Scores worden gemiddeld en omgezet naar 0 tot 100. Een hogere score duidt op een hogere aanwezigheid van symptomen.

De tijd tot een definitieve verslechtering van 10 punten wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de gebeurtenis, die wordt gedefinieerd als ten minste 10 punten ten opzichte van de verslechtering van de overeenkomstige schaalscore bij baseline of het overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook.

Gerandomiseerd deel: tijd tot definitieve verslechtering van de mondiale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven, kortademigheid en pijn volgens EORTC QLQ-C30

De EORTC QLQ-C30 bevat 30 items en is samengesteld uit zowel schalen met meerdere items als metingen met één item. Deze omvatten 5 functionele schalen (fysiek, rol-, emotioneel, cognitief en sociaal functioneren), 3 symptoomschalen (vermoeidheid, misselijkheid/braken en pijn), 6 afzonderlijke items (kortademigheid, slapeloosheid, verlies van eetlust, constipatie, diarree en financiële problemen). impact) en een mondiale gezondheidsstatus/KvL-schaal. Alle schalen en metingen met één item variëren in score van 0 tot 100. Voor de functionele en de globale kwaliteit van leven-schalen duidt een hogere score op een betere gezondheid. Voor de symptoomschalen duidt een hogere score op een grotere symptoomlast.

De tijd tot een definitieve verslechtering van 10 punten wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de gebeurtenis, die wordt gedefinieerd als ten minste 10 punten ten opzichte van de verslechtering van de overeenkomstige schaalscore bij baseline of het overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook.

Gerandomiseerd deel: Maximaal waargenomen concentratie (Cmax) van capmatinib en spartalizumab

Farmacokinetische (PK) parameters berekend op basis van capmatinib- en spartalizumab-concentraties in respectievelijk plasma en serum, met behulp van niet-compartimentele methoden. Cmax wordt gedefinieerd als de maximale (piek) waargenomen concentratie na een dosis.

Gerandomiseerd deel: tijd om de maximale concentratie (Tmax) van capmatinib en spartalizumab te bereiken

Farmacokinetische (PK) parameters berekend op basis van capmatinib- en spartalizumab-concentraties in respectievelijk plasma en serum, met behulp van niet-compartimentele methoden. Tmax wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de maximale (piek)concentratie na een dosis te bereiken.

Gerandomiseerd deel: gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het einde van een doseringsinterval (AUCtau) van capmatinib en spartalizumab

Farmacokinetische (PK) parameters berekend op basis van capmatinib- en spartalizumab-concentraties in respectievelijk plasma en serum, met behulp van niet-compartimentele methoden.

Gerandomiseerd deel: gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast) van capmatinib en spartalizumab

Farmacokinetische (PK) parameters berekend op basis van capmatinib- en spartalizumab-concentraties in respectievelijk plasma en serum, met behulp van niet-compartimentele methoden.

Gerandomiseerd deel: aantal deelnemers met anti-spartalizumab-antilichamen

Immunogeniciteit (IG) geëvalueerd in serummonsters. De test om de IG te kwantificeren en te beoordelen was een gevalideerde homogene enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA).