Estudio de capmatinib y espartalizumab/placebo en pacientes con CPNM avanzado con mutaciones de omisión del exón 14 de MET

Experimental: Parte de rodaje

capmatinib en combinación con spartalizumab

Droga: Espartalizumab

Concentrado para solución para perfusión

Otros nombres:

• PDR001

Droga: Capmatinib

Comprimido recubierto con película

Otros nombres:

• INC280

Experimental: Parte aleatorizada - Brazo 1 spartalizumab

capmatinib en combinación con spartalizumab

Droga: Espartalizumab

Concentrado para solución para perfusión

Otros nombres:

• PDR001

Droga: Capmatinib

Comprimido recubierto con película

Otros nombres:

• INC280

Experimental: Parte aleatorizada - Brazo 2 placebo

capmatinib en combinación con placebo

Droga: Capmatinib

Comprimido recubierto con película

Otros nombres:

• INC280

Droga: espartalizumab placebo

dextrosa al 5% en agua (D5W) para infusión

Otros nombres:

• PDR001 placebo

Parte preliminar: Tasa de respuesta general (ORR) según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

La respuesta del tumor se basó en la evaluación del investigador local según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. La ORR según RECIST v1.1 se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de Respuesta completa (CR) o Respuesta parcial (PR).

Para RECIST v1.1, CR = Desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm; PR= Disminución de al menos un 30% en la suma de diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basal.

Parte aleatoria: supervivencia libre de progresión (PFS) según BIRC según RECIST 1.1

La SSP se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. Respuesta tumoral basada en la evaluación ciega del comité de revisión independiente (BIRC) según RECIST v1.1.

Parte previa: número de participantes con reducciones e interrupciones de dosis de capmatinib

Número de participantes con al menos una reducción de la dosis de capmatinib y número de participantes con al menos una interrupción de la dosis de capmatinib.

Parte de preinclusión: número de participantes con reducciones e interrupciones de dosis de espartalizumab

Número de participantes con al menos una reducción de dosis de espartalizumab y número de participantes con al menos una interrupción de dosis de espartalizumab. No se permitieron reducciones de dosis de espartalizumab.

Parte de preinclusión: intensidad de la dosis de capmatinib

La intensidad de la dosis de capmatinib se calculó como la dosis acumulada real en miligramos dividida por la duración de la exposición en días.

Parte de preinclusión: intensidad de la dosis de Spartalizumab

La intensidad de la dosis de espartalizumab se calculó como la dosis acumulada real en miligramos dividida por la duración de la exposición en días y luego multiplicada por la duración de un ciclo (28 días).

Parte preliminar: Tasa de control de enfermedades (DCR) según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

DCR se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) y enfermedad sin RC/no progresiva (para sujetos sin lesiones diana). La respuesta del tumor se basó en la evaluación del investigador local según RECIST v1.1.

Para RECIST v1.1, CR = Desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm; PR= Disminución de al menos un 30% en la suma de diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basal; SD = Ni una contracción suficiente para calificar para PR o CR ni un aumento en las lesiones que calificarían para progresión).

Parte previa: Supervivencia libre de progresión (PFS) según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

La SSP se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. Si un paciente no tuvo ningún evento, la SSP se censuró en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. La respuesta del tumor se basó en la evaluación del investigador según RECIST v1.1. La progresión se define utilizando RECIST v1.1 como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana medidas, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetro de todas las lesiones diana registradas al inicio o después. Además, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.

La SLP se analizó utilizando estimaciones de Kaplan-Meier.

Parte de preinclusión: concentración plasmática máxima observada (Cmax) de capmatinib

Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de capmatinib mediante métodos no compartimentales. La Cmax se define como la concentración plasmática máxima (pico) observada después de una dosis.

Parte de preinclusión: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de capmatinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de capmatinib mediante métodos no compartimentales. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) después de una dosis. Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.

Parte inicial: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el final de un intervalo de dosificación (AUCtau) de capmatinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de capmatinib mediante métodos no compartimentales. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUCtau. Un intervalo de dosificación (tau) se define como 12 horas. La porción del área bajo la curva entre 8 horas y 12 horas después de la dosis se calculó mediante extrapolación basada en la eliminación terminal.

Parte preliminar: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUClast) de capmatinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de capmatinib mediante métodos no compartimentales. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUClast.

Parte de preinclusión: concentración sérica máxima observada (Cmax) de espartalizumab

Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones séricas de espartalizumab mediante métodos no compartimentales. Cmax se define como la concentración sérica máxima (pico) observada después de una dosis.

Parte de preinclusión: tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax) de Spartalizumab

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones séricas de espartalizumab mediante métodos no compartimentales. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima (pico) después de una dosis. Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.

Parte de preinclusión: área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el final de un intervalo de dosificación (AUCtau) de Spartalizumab

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones séricas de espartalizumab mediante métodos no compartimentales. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUCtau. Un intervalo de dosificación (tau) se define como 28 días.

Parte previa: área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUClast) de Spartalizumab

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones séricas de espartalizumab mediante métodos no compartimentales. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUClast.

Parte aleatoria: supervivencia general (OS)

OS se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa.

Parte aleatorizada: número de participantes con reducciones e interrupciones de dosis de capmatinib y espartalizumab

Número de participantes con al menos una reducción de dosis de capmatinib y espartalizumab y número de participantes con al menos una interrupción de dosis de capmatinib y espartalizumab.

Parte aleatorizada: intensidad de la dosis de capmatinib y espartalizumab

La intensidad de la dosis se define como la relación entre la dosis acumulada real y la duración de la exposición.

Parte aleatoria: supervivencia libre de progresión (SSP) según la evaluación del investigador según RECIST 1.1

La SSP se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. Respuesta tumoral basada en la evaluación del investigador según RECIST v1.1.

Parte aleatoria: Tasa de control de enfermedades (DCR) según BIRC y evaluación del investigador según RECIST 1.1

DCR se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) y enfermedad sin RC/no progresiva (para sujetos sin lesiones diana). Respuesta tumoral basada en BIRC y la evaluación del investigador local según RECIST v1.1.

Parte aleatoria: Tasa de respuesta general (ORR) según BIRC y evaluación del investigador según RECIST 1.1

La ORR se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de Respuesta Completa (CR) y Respuesta Parcial (PR). Respuesta tumoral basada en BIRC y la evaluación del investigador local según RECIST v1.1.

Parte aleatoria: duración de la respuesta (DOR) por BIRC y evaluación del investigador según RECIST 1.1

DOR se define como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR o PR) hasta la primera progresión documentada según RECIST 1.1 o muerte por cualquier causa.

Parte aleatoria: tiempo de respuesta (TTR) según BIRC y evaluación del investigador según RECIST 1.1

TTR se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la primera respuesta documentada de CR o PR, que debe confirmarse posteriormente, según RECIST 1.1.

Parte aleatoria: cambio desde el inicio en EORTC QLQ-C30

El Cuestionario de Calidad de Vida (QLQ) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) contiene 30 ítems y se compone de escalas de múltiples ítems y medidas de un solo ítem. Estas incluyen 5 escalas funcionales (funcionamiento físico, de rol, emocional, cognitivo y social), 3 escalas de síntomas (fatiga, náuseas/vómitos y dolor), 6 ítems individuales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea y resultados financieros). impacto) y una escala de estado de salud/CdV global. Todas las escalas y medidas de un solo ítem tienen una puntuación de 0 a 100. Para las escalas de calidad de vida funcional y global, una puntuación más alta indica una mejor salud. Para las escalas de síntomas, una puntuación más alta indica una mayor carga de síntomas. La puntuación resumida del QLQ-C30 (0-100) se calcula como la media de 13 de las 15 puntuaciones de la escala y de los ítems del QLQ-C30 (excluyendo la calidad de vida global y el impacto financiero), y una puntuación más alta indica una mejor calidad de vida relacionada con la salud.

Parte aleatoria: cambio desde el inicio en EORTC QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 se utiliza junto con EORTC QLQ-C30 y proporciona información sobre 13 elementos adicionales específicamente relacionados con el cáncer de pulmón. Los cinco dominios del LC13 incluyen dolor, disnea, tos y hemoptisis, y se basan en su presencia durante la última semana. Todos, excepto el dominio del dolor, se califican en una escala Likert de 4 puntos que va desde "nada" hasta "mucho". La puntuación del dolor se basa en su presencia, por lo tanto, sí o no. Las puntuaciones se promedian y se transforman de 0 a 100. Una puntuación más alta indica una mayor presencia de síntomas.

Parte aleatoria: cambio desde el inicio en EQ-5D-5L

El EQ-5D-5L es una medida estandarizada de utilidad para la salud que proporciona un valor de índice único para el estado de salud de una persona. El EQ-5D-5L contiene un ítem para cada una de las cinco dimensiones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión). Las opciones de respuesta para cada ítem varían desde no tener problemas hasta problemas extremos. Las respuestas de los sujetos a las cinco dimensiones de la CVRS reflejan un estado de salud específico que corresponde a una ponderación de preferencia de la población por ese estado en una escala continua de 0 (muerte) a 1 (salud perfecta). También se incluye una escala analógica visual (que va de 0 a 100) para capturar la calificación del sujeto sobre su estado de salud general. Las puntuaciones más altas del EQ-5D-5L representan mejores estados de salud.

Parte aleatoria: tiempo hasta la puntuación definitiva de 10 puntos de los síntomas de deterioro para el dolor en el pecho, la tos y la disnea según el cuestionario QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 se utiliza junto con EORTC QLQ-C30 y proporciona información sobre 13 elementos adicionales específicamente relacionados con el cáncer de pulmón. Los cinco dominios del LC13 incluyen dolor en el pecho, disnea, tos y hemoptisis, y se basan en su presencia durante la última semana. Todos, excepto el dominio del dolor, se califican en una escala Likert de 4 puntos que va desde "nada" hasta "mucho". La puntuación del dolor se basa en su presencia, por lo tanto, sí o no. Las puntuaciones se promedian y se transforman de 0 a 100. Una puntuación más alta indica una mayor presencia de síntomas.

El tiempo hasta el deterioro definitivo de 10 puntos se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento, que se define como al menos 10 puntos en relación con el empeoramiento inicial de la puntuación de la escala correspondiente o la muerte por cualquier causa.

Parte aleatoria: tiempo hasta el deterioro definitivo del estado de salud global/CdV, dificultad para respirar y dolor según EORTC QLQ-C30

El EORTC QLQ-C30 contiene 30 ítems y se compone de escalas de varios ítems y medidas de un solo ítem. Estas incluyen 5 escalas funcionales (funcionamiento físico, de rol, emocional, cognitivo y social), 3 escalas de síntomas (fatiga, náuseas/vómitos y dolor), 6 ítems individuales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea y resultados financieros). impacto) y una escala de estado de salud/CdV global. Todas las escalas y medidas de un solo ítem tienen una puntuación de 0 a 100. Para las escalas de calidad de vida funcional y global, una puntuación más alta indica una mejor salud. Para las escalas de síntomas, una puntuación más alta indica una mayor carga de síntomas.

El tiempo hasta el deterioro definitivo de 10 puntos se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento, que se define como al menos 10 puntos en relación con el empeoramiento inicial de la puntuación de la escala correspondiente o la muerte por cualquier causa.

Parte aleatorizada: concentración máxima observada (Cmax) de capmatinib y espartalizumab

Parámetros farmacocinéticos (PK) calculados en función de las concentraciones de capmatinib y espartalizumab en plasma y suero, respectivamente, mediante métodos no compartimentales. Cmax se define como la concentración máxima (pico) observada después de una dosis.

Parte aleatorizada: tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de capmatinib y espartalizumab

Parámetros farmacocinéticos (PK) calculados en función de las concentraciones de capmatinib y espartalizumab en plasma y suero, respectivamente, mediante métodos no compartimentales. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) después de una dosis.

Parte aleatorizada: área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el final de un intervalo de dosificación (AUCtau) de capmatinib y espartalizumab

Parámetros farmacocinéticos (PK) calculados en función de las concentraciones de capmatinib y espartalizumab en plasma y suero, respectivamente, mediante métodos no compartimentales.

Parte aleatorizada: área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUClast) de capmatinib y espartalizumab

Parámetros farmacocinéticos (PK) calculados en función de las concentraciones de capmatinib y espartalizumab en plasma y suero, respectivamente, mediante métodos no compartimentales.

Parte aleatorizada: número de participantes con anticuerpos anti-spartalizumab

Inmunogenicidad (IG) evaluada en muestras de suero. El ensayo para cuantificar y evaluar el IG fue un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) homogéneo y validado.