BRAF V600 変異を有する再発/難治性 HCL 患者に対する Encorafenib と Binimetinib の併用

• 包含基準:

• -リンパ系腫瘍のWHO分類[WHO、2008年改訂2016年]の形態学的および免疫表現型基準に従ってHCLの組織学的に確認された診断。 参加者は、以下の治療適応症の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • ヘモグロビン <10g/dL
  • 血小板<100 x10(3)/mcL
  • 症候性脾腫
  • HCL質量の拡大 > 短軸で2cm
  • 白血病細胞数>5x10(3)/mcL

研究療法の開始前の4週間以内に適格な血球数を持つ参加者は、研究療法の開始前のその後の血球数が変動し、研究療法の開始時まで不適格になった場合、不適格とは見なされません。

• 参加者は、新鮮な骨髄吸引物、末梢血サンプル、または病理学研究所、NCIによるリンパ節/腫瘤から確認されたBRAF V600変異を持っている必要があります。 これは、PCRまたは配列ベースのアッセイによって行うことができます。
• -参加資格がない、タイムリーに取得できない、アクセスできない、受けたくない、またはNCIでのMoxetumomab Pasudotox試験に失敗した参加者

• 難治性または再発性疾患 - 次のいずれかとして定義されます。

  • 難治性 - プリンアナログによる一次治療から1年以内に無反応または疾患進行、または
  • 再発-少なくとも1回の以前のプリンアナログ治療による治療後に再発した
• 年齢>=18歳
• ECOG パフォーマンス ステータス <=2 (カルノフスキー >=60%)

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • -ギルバートと一致しない限り、総ビリルビン<=正常上限の3倍（ULN）（総ビリルビンと直接ビリルビンの比率> 5）
  • ASTおよびALT <= 3x ULN
  • アルカリホスファターゼ < 2.5x ULN
  • -血清クレアチニン <= 1.5 mg/dL またはクレアチニンクリアランス >= 60 mL/分/1.73 m^2 (eGFR を使用して計算された施設の正常値を超えるクレアチニン レベルを持つ参加者の場合)
  • 血清アルブミン >= 2 g/dL
  • -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比 < 2.5x ULN（ワルファリンを使用している場合、PT/INR < 3.5x ULN; 他の抗凝固療法を使用している場合、プロトロンビン時間（PT）< 2.5x ULN）
  • フィブリノーゲン >= 正常値の下限の 0.5 倍

• 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明であるため、参加者は以下に示す効果的な避妊方法を使用する必要があります。

  • -滅菌されていない男性パートナーと性的に活発な妊娠可能性（FOCBP）の女性は、避妊の非常に効果的な方法を使用しなければならず、卵子を提供しないでください 研究への参加前および/または研究治療の期間、および研究薬の最後の投与から30日後まで. 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 encorafenib が CYP3A4 を誘発する可能性があり、ホルモン避妊法の有効性を低下させる可能性があります。 したがって、研究中に出産の可能性のある女性には、少なくとも1つの形態の非ホルモン避妊の使用が必要です

この研究での治療。 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性 (すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術)、または初経前または閉経後 (別の医学的原因のない月経のない 12 か月と定義) の女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。 すべての避妊方法が非常に効果的というわけではありません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

-男性参加者は、治療中および治験薬/治療への全身曝露の終了後90日までコンドームを使用する必要があります. 男性参加者に出産の可能性のあるパートナーがいる場合、パートナーも避妊を使用する必要があります。

治験薬/治療への全身暴露の終了後90日。 さらに、男性参加者は、研究治療中および研究薬物/治療への全身曝露の終了後90日まで精子の提供を控えなければなりません。 精管切除を受けた男性は、非常に効果的な避妊法の要件を満たしていると見なされます。

• -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 研究 10-C-0066: Collection of Human Samples to Study Hairy Cell and other Leukemias, and to Develop Recombinant Immunotoxins for Cancer Treatment に同時に登録する必要があります

除外基準:

• -研究開始前4週間以内に化学療法、免疫療法、治験薬または放射線療法を受けた参加者。
• エンコラフェニブおよび/またはビニメチニブによる前治療
• -他の治験薬を受け取っているか、14日以内に治験薬を受け取った参加者 研究治療の開始前。
• -研究治療の開始前6週間以内に大手術を受けた参加者、またはそのような処置の副作用から回復していない参加者
• -ビニメチニブまたはエンコラフェニブのいずれかの成分またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症または禁忌
• 治験薬を飲み込んで保持することができない。

-妊娠中または授乳中、またはスクリーニング訪問から始まる研究治療の予測期間内に妊娠する予定です。 妊娠中の女性は、ビニメチニブとエンコラフェニブが催奇形性の可能性があるため、この研究から除外されています

または妊娠中絶効果。 エンコラフェニブとビニメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が治療を受けた場合は授乳を中止する必要があります。

• -進行中または活動中の感染、心機能障害、制御されていない肺感染症、肺水腫または精神疾患/研究要件の遵守を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の証拠。 注: クリアされた HBV または HCV 感染の実験室の証拠を持つ参加者は、登録される可能性があります。 B型肝炎コア抗体または表面抗原が陽性の場合、参加者はテノホビルまたはエンテカビルを服用していなければならず、B型肝炎ウイルスのデオキシリボ核酸（DNA）負荷は<2000 IU / mLでなければなりません
• 基底細胞がんや扁平上皮がんなどの緩慢ながんの軽度の切除以外の治療を必要とする活動性の二次悪性腫瘍。
• -CD4数が200を超える適切な抗HIV薬を服用していない限り、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の参加者。 そうしないと、感染のリスクが高まる可能性があります。
• -同種骨髄または幹細胞移植の既往。
• -急性または慢性膵炎の既知の病歴。

• -障害のある心血管機能または臨床的に重要な心血管疾患には、次のいずれかが含まれますが、これらに限定されません:

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント留置術を含む） 研究治療開始の3か月前
  • -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード2以上）;
  • -Multigated Acquisition Scan（MUGA）または経胸壁心エコー図（TTE）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％;
  • -現在の治療にもかかわらず、160 mmHg以上の持続的な収縮期血圧または100 mmHg以上の拡張期血圧として定義される制御されていない高血圧;
  • -臨床的に重要な不整脈の病歴または存在（安静時徐脈、制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む）;
  • -3回の平均ベースラインQTcF間隔が480ミリ秒以上。
• -胃腸機能の障害または研究薬の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例、活動性潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐または下痢、吸収不良症候群、小腸切除による腸の機能低下

吸収）、または最近（3か月以内）の部分的または完全な腸閉塞の病歴、または経口薬の吸収を著しく妨げるその他の状態。

• -CKの上昇に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）。
• -RVOの履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;リスクが高い黄斑症または網膜症の病歴

MEK誘発性滲出液（例えば、中心性漿液性網膜症）の。

• -研究治療の最初の投与前12週間以内の血栓塞栓または脳血管イベントの履歴。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管障害、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症。
• 注: 深部静脈血栓症または血行動態の不安定性をもたらさない肺塞栓症の参加者は、少なくとも 4 週間抗凝固剤の安定した用量を使用している限り、登録が許可されます。
• 注：留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓イベントのある参加者は、登録される場合があります
• -強力なCYP3A4阻害剤および強力/中程度のCYP3A4誘導剤を服用している参加者