Encorafenib Plus Binimetinib för personer med BRAF V600 muterad återfall/refraktär HCL

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Histologiskt bekräftad diagnos av HCL enligt morfologiska och immunfenotypiska kriterier för WHO-klassificering [WHO, 2008 reviderad 2016] av lymfoid neoplasm. Deltagarna bör ha minst en av följande indikationer för terapi:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hemoglobin <10g/dL
  • Blodplättar <100 x10(3)/mcL
  • Symtomatisk splenomegali
  • Förstorande HCL-massa > 2 cm i kort axel
  • Leukemicellantal>5x10(3)/mcL

Deltagare som har kvalificerade blodvärden inom 4 veckor före start av studieterapi kommer inte att anses vara otillåtna om efterföljande blodvärden före påbörjande av studieterapi fluktuerar och blir otillåtna fram till tidpunkten för start av studieterapi.

• Deltagarna måste ha BRAF V600-mutation som bekräftats från färskt benmärgsaspirat, perifert blodprov eller lymfkörtel/massa av Laboratory of Pathology, NCI. Detta kan göras med PCR eller sekvensbaserade analyser.
• Deltagare som inte är berättigade till, inte kan erhålla i tid, inte kan komma åt, ovilliga att genomgå eller har misslyckats med Moxetumomab Pasudotox-prövningen vid NCI

• Refraktär eller återfallande sjukdom - definieras som antingen:

  • Refraktär - inget svar eller sjukdomsprogression under <=1 år efter förstahandsbehandling med en purinanalog, eller
  • Återfall - att ha fått återfall efter behandling med minst 1 tidigare purinanalog behandling
• Ålder >=18 år
• ECOG-prestandastatus <=2 (Karnofsky >=60%)

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin <= 3x övre normalgräns (ULN), såvida det inte överensstämmer med Gilbert s (förhållande mellan totalt och direkt bilirubin > 5)
  • AST och ALT <= 3x ULN
  • Alkaliskt fosfatas < 2,5x ULN
  • Serumkreatinin <= 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal beräknad med eGFR
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande < 2,5x ULN (vid warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; vid någon annan antikoagulering, protrombintid (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogen >= 0,5x nedre normalgräns

• Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända, därför måste deltagarna använda effektiva preventivmetoder enligt anvisningarna nedan.

  • Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod och inte donera ägg innan studiestart och eller studiebehandlingens varaktighet och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet . Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder. Det finns en potential för encorafenib att inducera CYP3A4, vilket kan minska effektiviteten av hormonella preventivmetoder. Därför krävs användning av minst en form av icke-hormonell preventivmedel för kvinnor i fertil ålder under studien

behandling i denna studie. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral äggledarligation, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller de som är premenarkala eller postmenopausala (definieras som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak). En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

--Manliga deltagare måste använda kondom under behandlingen och fram till 90 dagar efter avslutad systemisk exponering för studieläkemedlet/behandlingen. Om den manliga deltagaren har en partner som är i fertil ålder bör partnern även använda preventivmedel genom

90 dagar efter avslutad systemisk exponering för studieläkemedel/behandling. Dessutom måste manliga deltagare avstå från att donera spermier under studiebehandlingen och fram till 90 dagar efter avslutad systemisk exponering för studieläkemedlet/behandlingen. Män som har genomgått en vasektomi kvalificerar sig för att ha uppfyllt kravet på en mycket effektiv preventivmetod.

• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Måste delta i studie 10-C-0066: Samling av mänskliga prover för att studera hårceller och andra leukemier och för att utveckla rekombinanta immunotoxiner för cancerbehandling

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, immunterapi, prövningsmedel eller strålbehandling inom 4 veckor före start av studiebehandling.
• Tidigare behandling med encorafenib och/eller binimetinib
• Deltagare som får något annat prövningsmedel eller har fått ett prövningsmedel inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagare som har genomgått en större operation mindre än eller lika med 6 veckor före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i binimetinib eller encorafenib eller deras hjälpämnen
• Oförmåga att svälja och behålla studieläkemedel.

Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studiebehandlingen, som börjar med screeningbesöket. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom binimetinib och encorafenib har potential för teratogena

eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med encorafenib och binimetinib, bör amning avbrytas om modern behandlas.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, hjärtdysfunktion, okontrollerad lunginfektion, lungödem eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Bevis på aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion. Obs: Deltagare med laboratoriebevis på klarad HBV- eller HCV-infektion kan registreras. Om de är positiva för Hepatit B kärnantikropp eller ytantigen måste deltagarna vara på Tenofovir eller Entecavir och Hepatit B Viral deoxiribonukleinsyra (DNA) belastning måste vara <2000 IE/ml
• Aktiv andra malignitet som kräver annan behandling än mindre resektion av indolenta cancerformer som basalcells- och skivepitelcancer.
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva deltagare såvida de inte tar lämpliga anti-HIV-läkemedel med ett CD4-tal på > 200. Annars kan det finnas en ökad risk för infektioner.
• Historik om en allogen benmärgs- eller stamcellstransplantation.
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit.

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) <3 månader före påbörjad studieterapi
  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade större än eller lika med 2);
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multigated Acquisition Scan (MUGA) eller transthoracic echokardiogram (TTE);
  • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande systoliskt blodtryck högre än eller lika med 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck högre än eller lika med 100 mmHg trots aktuell behandling;
  • Anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi);
  • Tredubblat genomsnittligt QTcF-baslinjeintervall större än eller lika med 480 ms.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerade kräkningar eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad tarm

absorption), eller nyligen (mindre än eller lika med 3 månader) historia av en partiell eller fullständig tarmobstruktion, eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel.

• Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Historik eller aktuella bevis för RVO eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); tidigare makulopati eller retinopati för vilken det finns en ökad risk

av MEK-inducerad exsudation (t.ex. central serös retinopati).

• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser mindre än eller lika med 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli.
• Obs: Deltagare med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor.
• Obs: Deltagare med tromboemboliska händelser relaterade till innestående katetrar eller andra procedurer kan registreras
• Deltagare som tar starka CYP3A4-hämmare och starka/måttliga CYP3A4-inducerare