Encorafenib Plus Binimetinib for personer med BRAF V600 mutert tilbakefallende/ildfast HCL

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Histologisk bekreftet diagnose av HCL i henhold til morfologiske og immunfenotypiske kriterier for WHO-klassifisering [WHO, 2008 revidert 2016] av lymfoid neoplasma. Deltakere bør ha minst én av følgende indikasjoner for terapi:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hemoglobin <10g/dL
  • Blodplater <100 x10(3)/mcL
  • Symptomatisk splenomegali
  • Forstørrende HCL-masse > 2 cm i kort akse
  • Leukemicelletall>5x10(3)/mcL

Deltakere som har kvalifiserte blodverdier innen 4 uker før oppstart av studieterapi, vil ikke bli vurdert som ikke-kvalifiserte dersom påfølgende blodtellinger før oppstart av studieterapi svinger og blir ikke kvalifisert frem til tidspunktet for oppstart av studieterapi.

• Deltakerne må ha BRAF V600-mutasjon som bekreftet fra fersk benmargsaspirat, perifer blodprøve eller lymfeknute/masse av Laboratory of Pathology, NCI. Dette kan gjøres ved PCR eller sekvensbaserte analyser.
• Deltakere som ikke er kvalifisert for, ute av stand til å få tak i rett tid, ikke kan få tilgang til, uvillige til å gjennomgå eller har mislyktes med Moxetumomab Pasudotox-prøven ved NCI

• Refraktær eller residiverende sykdom - definert som enten:

  • Refraktær - ingen respons eller sykdomsprogresjon i <=1 år etter førstelinjebehandling med en purinanalog, eller
  • Tilbakefall - har fått tilbakefall etter behandling med minst 1 tidligere purin-analog behandling
• Alder >=18 år
• ECOG-ytelsesstatus <=2 (Karnofsky >=60 %)

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Total bilirubin <= 3x øvre normalgrense (ULN), med mindre det stemmer overens med Gilbert s (forhold mellom totalt og direkte bilirubin > 5)
  • AST og ALT <= 3x ULN
  • Alkalisk fosfatase < 2,5x ULN
  • Serumkreatinin <= 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal beregnet ved bruk av eGFR
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Protrombintid (PT)/International Normalized Ratio < 2,5x ULN (hvis på warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; hvis på annen antikoagulasjon, protrombintid (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogen >= 0,5x nedre normalgrense

• Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, derfor må deltakerne bruke effektive prevensjonsmetoder som angitt nedenfor.

  • Kvinner i fertil alder (FOCBP) som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og ikke donere egg før studiestart og eller varigheten av studiebehandlingen og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet . Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Encorafenib kan indusere CYP3A4, noe som kan redusere effektiviteten av hormonelle prevensjonsmetoder. Derfor er bruk av minst én form for ikke-hormonell prevensjon nødvendig for kvinner i fertil alder under studien

behandling i denne studien. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller de som er premenarkal eller postmenopausal (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak). En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

--Mannlige deltakere må bruke kondom under behandling og gjennom 90 dager etter avsluttet systemisk eksponering for studiemedisin/behandling. Dersom den mannlige deltakeren har en partner som er i fertil alder, bør partneren også bruke prevensjon mht.

90 dager etter avsluttet systemisk eksponering for studiemedisin/behandling. I tillegg må mannlige deltakere avstå fra å donere sæd under studiebehandlingen og gjennom 90 dager etter avsluttet systemisk eksponering for studiemedisin/behandling. Menn som har gjennomgått en vasektomi, kvalifiserer for å ha oppfylt kravet til en svært effektiv prevensjonsmetode.

• Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Må delta i studie 10-C-0066: Samling av prøver fra mennesker for å studere hårceller og andre leukemier, og for å utvikle rekombinante immuntoksiner for kreftbehandling

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi, undersøkelsesmiddel eller strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere behandling med encorafenib og/eller binimetinib
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 14 dager før starten av studiebehandlingen.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner mindre enn eller lik 6 uker før start av studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent av binimetinib eller encorafenib eller deres hjelpestoffer
• Manglende evne til å svelge og beholde studiemedisiner.

Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studiebehandlingen, som starter med screeningbesøket. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi binimetinib og encorafenib har potensiale for teratogene

eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med encorafenib og binimetinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hjertedysfunksjon, ukontrollert lungeinfeksjon, lungeødem eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Bevis på aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon. Merk: Deltakere med laboratoriebevis for klarert HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert. Hvis positiv for hepatitt B kjerneantistoff eller overflateantigen, må deltakerne være på Tenofovir eller Entecavir og Hepatitt B viral deoksyribonukleinsyre (DNA) belastning må være <2000 IE/mL
• Aktiv andre malignitet som krever annen behandling enn mindre reseksjon av indolente kreftformer som basalcelle- og plateepitelkreft.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive deltakere med mindre de tar passende anti-HIV-medisiner med et CD4-tall på > 200. Ellers kan det være økt risiko for infeksjoner.
• Historie om en allogen benmarg- eller stamcelletransplantasjon.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <3 måneder før oppstart av studieterapi
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade større enn eller lik 2);
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved Multigated Acquisition Scan (MUGA) eller Transthoracic Echokardiogram (TTE);
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk større enn eller lik 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk større enn eller lik 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
  • Trippelt gjennomsnittlig baseline QTcF-intervall større enn eller lik 480 ms.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert tarm

absorpsjon), eller nylig (mindre enn eller lik 3 måneder) historie med en delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre forhold som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig.

• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese eller nåværende bevis på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); anamnese med makulopati eller retinopati som det er økt risiko for

av MEK-indusert eksudasjon (f.eks. sentral serøs retinopati).

• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser mindre enn eller lik 12 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli.
• Merk: Deltakere med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å melde seg på så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker.
• Merk: Deltakere med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert
• Deltakere som tar sterke CYP3A4-hemmere og sterke/moderate CYP3A4-induktorer