Encorafenib Plus Binimetinib ihmisille, joilla on BRAF V600 -mutatoitu relapsed/refractory HCL

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Histologisesti vahvistettu HCL-diagnoosi WHO:n luokituksen [WHO, 2008 tarkistettu 2016] morfologisten ja immunofenotyyppisten kriteerien mukaan lymfoidikasvaimissa. Osallistujilla tulee olla vähintään yksi seuraavista terapiaaiheista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1 x 10(3)/mcL
  • Hemoglobiini <10g/dl
  • Verihiutaleet <100 x 10(3)/mcl
  • Oireinen splenomegalia
  • Suurenna HCL-massaa > 2 cm lyhyellä akselilla
  • Leukemiasolujen määrä > 5 x 10 (3)/mcL

Osallistujia, joilla on kelvollinen verenkuva 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, ei pidetä kelpaamattomina, jos myöhemmät verenkuvat ennen tutkimushoidon aloittamista vaihtelevat ja muuttuvat kelpaamattomiksi tutkimushoidon aloittamiseen asti.

• Osallistujilla on oltava BRAF V600 -mutaatio, jonka Patologian laboratorio, NCI on vahvistanut tuoreesta luuytimen aspiraatista, perifeerisestä verinäytteestä tai imusolmukkeesta/massasta. Tämä voidaan tehdä PCR:llä tai sekvenssipohjaisilla määrityksillä.
• Osallistujat, jotka eivät ole oikeutettuja Moxetumomab Pasudotox -tutkimukseen, eivät saa sitä ajoissa, eivät pääse, eivät halua käydä läpi tai ovat epäonnistuneet Moxetumomab Pasudotox -tutkimuksessa NCI:ssä

• Refraktaari tai uusiutunut sairaus - määritellään joko:

  • Refraktaarinen - ei vastetta tai sairauden etenemistä <=1 vuoden kuluessa puriinianalogilla tehdystä ensilinjan hoidosta, tai
  • Relapsoitunut – on uusiutunut vähintään yhden aikaisemman puriinianalogihoidon jälkeen
• Ikä >=18 vuotta
• ECOG-suorituskyky <=2 (Karnofsky >=60 %)

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Kokonaisbilirubiini <= 3x normaalin yläraja (ULN), ellei se ole yhdenmukainen Gilbertin kanssa (kokonaisbilirubiinin ja suoran bilirubiinin suhde > 5)
  • AST ja ALT <= 3x ULN
  • Alkalinen fosfataasi < 2,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniini <= 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 osallistujille, joiden kreatiniinitasot ylittävät laitoksen normaalin, laskettuna eGFR:n avulla
  • Seerumin albumiini >= 2 g/dl
  • Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde < 2,5 x ULN (jos käytössä varfariini, PT/INR < 3,5 x ULN; jos käytetään jotakin muuta antikoagulaatiota, protrombiiniaika (PT) < 2,5 x ULN
  • Fibrinogeeni >= 0,5x normaalin alaraja

• Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, joten osallistujien tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä alla kuvatulla tavalla.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FOCBP), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, eivätkä ne saa luovuttaa munasoluja ennen tutkimukseen osallistumista ja/tai tutkimushoidon kestoa ja 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. . Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Enkorafenibi saattaa indusoida CYP3A4:ää, mikä voi heikentää hormonaalisen ehkäisymenetelmän tehokkuutta. Siksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on käytettävä vähintään yhtä ei-hormonaalista ehkäisyä tutkimuksen aikana

hoitoa tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohdinsidonta, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai ne, jotka ovat premenarkaalisia tai postmenopausaalisia (määritelty 12 kuukauden ikäisiksi ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole kovin tehokkaita. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

- Miesosallistujien on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 90 päivän ajan tutkimuslääkkeelle/hoidolle systeemisen altistuksen päättymisen jälkeen. Jos miespuolisella osallistujalla on kumppani, joka on hedelmällisessä iässä, tulee kumppanin käyttää myös ehkäisyä

90 päivää tutkimuslääkkeelle/-hoidolle systeemisen altistuksen päättymisen jälkeen. Lisäksi miespuolisten osallistujien on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tutkimushoidon aikana ja 90 päivää sen jälkeen, kun systeeminen altistus tutkimuslääkkeelle/hoidolle on päättynyt. Miehet, joille on tehty vasektomia, täyttävät erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän vaatimuksen.

• Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• On osallistuttava tutkimukseen 10-C-0066: Ihmisnäytteiden kerääminen karvasolujen ja muiden leukemioiden tutkimiseksi ja rekombinanttien immunotoksiinien kehittämiseksi syövän hoitoon

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa, tutkimusainetta tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiempi hoito enkorafenibillä ja/tai binimetinibillä
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusainetta 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus enintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
• Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin binimetinibin tai enkorafenibin aineosalle tai niiden apuaineille
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimuslääkkeitä.

Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tutkimushoidon ennustetun keston aikana, seulontakäynnistä alkaen. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska binimetinibillä ja enkorafenibillä on mahdollisuus teratogeeniseen

tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin enkorafenibillä ja binimetinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, sydämen toimintahäiriö, hallitsematon keuhkotulehdus, keuhkopöhö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Todisteet aktiivisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiosta. Huomautus: Osallistujat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- tai HCV-infektiosta, voidaan ottaa mukaan. Jos hepatiitti B -ydinvasta-aine tai pinta-antigeeni on positiivinen, osallistujilla on oltava tenofoviiri tai entekaviiri ja hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) kuormituksen on oltava <2000 IU/ml
• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii muuta hoitoa kuin lievää laittomien syöpien, kuten tyvisolu- ja levyepiteelisyöpien, resektiota.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, elleivät he käytä asianmukaisia ​​HIV-lääkkeitä, joiden CD4-luku on > 200. Muuten infektioriski voi kasvaa.
• Historia allogeeninen luuydin- tai kantasolusiirto.
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus.

• Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade suurempi tai yhtä suuri kuin 2);
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multigated Acquisition Scan (MUGA) tai Transthoracic Echocardiogram (TTE) -tutkimuksella;
  • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 160 mmHg tai diastolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
  • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
  • Kolme kertaa keskimääräinen lähtötason QTcF-aika, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja suoliston heikkeneminen

imeytyminen) tai äskettäin (alle 3 kuukautta) ollut osittainen tai täydellinen suolitukos tai muut sairaudet, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.

• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneeseen CK:hen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Aiemmat tai nykyiset todisteet RVO:sta tai tämänhetkisistä RVO:n riskitekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät); anamneesissa makulopatia tai retinopatia, jonka riski on lisääntynyt

MEK-indusoidun erittymisen (esim. Central Serous Retinopathy).

• Aiemmin tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia alle 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia.
• Huomautus: Osallistujat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.
• Huomautus: Osallistujat, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan
• Osallistujat söivät vahvoja CYP3A4-estäjiä ja vahvoja/kohtalaisia ​​CYP3A4-induktoreita