Encorafenib plus binimetinib pour les personnes atteintes de HCL récidivant/réfractaire avec mutation BRAF V600

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Diagnostic histologiquement confirmé de HCL selon les critères morphologiques et immunophénotypiques de la classification de l'OMS [OMS, 2008 révisé 2016] des néoplasmes lymphoïdes. Les participants doivent avoir au moins une des indications suivantes pour le traitement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hémoglobine <10g/dL
  • Plaquettes<100 x10(3)/mcL
  • Splénomégalie symptomatique
  • Agrandissement de la masse HCL > 2 cm dans le petit axe
  • Nombre de cellules leucémiques> 5x10(3)/mcL

Les participants qui ont une numération globulaire éligible dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ne seront pas considérés comme inéligibles si les numérations globulaires ultérieures avant le début du traitement à l'étude fluctuent et deviennent inéligibles jusqu'au moment du début du traitement à l'étude.

• Les participants doivent avoir la mutation BRAF V600 confirmée à partir d'une aspiration de moelle osseuse fraîche, d'un échantillon de sang périphérique ou d'un ganglion lymphatique / masse par le Laboratoire de pathologie, NCI. Cela peut être fait par PCR ou des tests basés sur la séquence.
• Les participants qui ne sont pas éligibles, incapables d'obtenir en temps opportun, ne peuvent pas accéder, ne veulent pas subir ou ont échoué à l'essai Moxetumomab Pasudotox au NCI

• Maladie réfractaire ou récidivante - définie comme :

  • Réfractaire - aucune réponse ou progression de la maladie dans <= 1 an après le traitement de première ligne avec un analogue de la purine, ou
  • Rechute - avoir rechuté après un traitement avec au moins 1 traitement antérieur d'analogue de purine
• Âge >=18 ans
• Statut de performance ECOG <=2 (Karnofsky >=60%)

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale <= 3x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si compatible avec Gilbert (rapport entre la bilirubine totale et directe > 5)
  • AST et ALT <= 3x LSN
  • Phosphatase alcaline < 2,5x LSN
  • Créatinine sérique <= 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle calculés à l'aide de l'eGFR
  • Albumine sérique >= 2 g/dL
  • Temps de prothrombine (TP)/Rapport normalisé international < 2,5 x LSN (si sous warfarine, TP/INR < 3,5 x LSN ; si sous tout autre anticoagulation, temps de prothrombine (PT) < 2,5 x LSN
  • Fibrinogène >= 0,5x limite inférieure de la normale

• Les effets des médicaments à l'étude sur le développement du fœtus humain sont inconnus. Par conséquent, les participants doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces comme indiqué ci-dessous.

  • Les femmes en âge de procréer (FOCBP) qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception très efficace et ne pas donner d'ovules avant l'entrée à l'étude et/ou la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude . L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. L'encorafenib peut induire le CYP3A4, ce qui peut réduire l'efficacité des méthodes de contraception hormonale. Par conséquent, l'utilisation d'au moins 1 forme de contraception non hormonale est requise pour les femmes en âge de procréer pendant l'étude

traitement dans cette étude. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement. Toutes les méthodes de contraception ne sont pas très efficaces. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

--Les participants masculins doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament/traitement à l'étude. Si le participant masculin a une partenaire en âge de procréer, la partenaire doit également utiliser une contraception par

90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament/traitement à l'étude. De plus, les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement à l'étude et pendant 90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament/traitement à l'étude. Les hommes qui ont subi une vasectomie sont considérés comme ayant satisfait à l'exigence d'une méthode de contraception très efficace.

• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Doit co-s'inscrire à l'étude 10-C-0066 : Collecte d'échantillons humains pour étudier les cellules poilues et d'autres leucémies, et pour développer des immunotoxines recombinantes pour le traitement du cancer

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une immunothérapie, un agent expérimental ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur par encorafenib et/ou binimetinib
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou qui ont reçu un agent expérimental dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure moins de ou égale à 6 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de l'encorafenib ou de leurs excipients
• Incapacité à avaler et à retenir les médicaments à l'étude.

Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue du traitement à l'étude, en commençant par la visite de dépistage. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le binimetinib et l'encorafenib ont un potentiel tératogène.

ou des effets abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par l'encorafenib et le binimetinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un dysfonctionnement cardiaque, une infection pulmonaire non contrôlée, un œdème pulmonaire ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Remarque : Les participants présentant des preuves de laboratoire d'une infection par le VHB ou le VHC éliminée peuvent être inscrits. S'ils sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B ou l'antigène de surface, les participants doivent être sous ténofovir ou entécavir et la charge d'acide désoxyribonucléique (ADN) viral de l'hépatite B doit être <2000 UI/mL
• Deuxième malignité active nécessitant un traitement autre que la résection mineure des cancers indolents comme les cancers basocellulaires et squameux de la peau.
• Participants séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à moins qu'ils ne prennent des médicaments anti-VIH appropriés avec un nombre de CD4 > 200. Sinon, il peut y avoir un risque accru d'infections.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches.
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique.

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 3 mois avant le début du traitement à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (Grade de la New York Heart Association supérieur ou égal à 2) ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par un balayage d'acquisition multigated (MUGA) ou un échocardiogramme transthoracique (TTE) ;
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante supérieure ou égale à 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 100 mmHg malgré le traitement actuel ;
  • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée) ;
  • Intervalle QTcF de référence moyen en triple supérieur ou égal à 480 ms.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution

absorption), ou antécédents récents (inférieurs ou égaux à 3 mois) d'une occlusion intestinale partielle ou complète, ou d'autres conditions qui interfèrent de manière significative avec l'absorption de médicaments oraux.

• Trouble neuromusculaire concomitant associé à une CK élevée (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Antécédents ou preuves actuelles d'OVR ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maculopathie ou de rétinopathie pour laquelle il existe un risque accru

d'exsudation induite par MEK (par exemple, rétinopathie séreuse centrale).

• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires inférieurs ou égaux à 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. thrombose veineuse profonde massive ou sous-massive) ou embolie pulmonaire.
• Remarque : les participants atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.
• Remarque : Les participants ayant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits
• Participants prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des inducteurs puissants/modérés du CYP3A4