Enkorafenib plus binimetynib dla osób ze zmutowanym BRAF V600 z nawrotem/opornym na leczenie HCL

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCL zgodnie z morfologicznymi i immunofenotypowymi kryteriami klasyfikacji WHO [WHO, 2008 zmienione w 2016 r.] nowotworu układu limfatycznego. Uczestnicy powinni mieć co najmniej jedno ze wskazań do terapii:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1 x10(3)/ml
  • Hemoglobina <10 g/dl
  • Płytki <100 x10(3)/ml
  • Objawowa splenomegalia
  • Powiększająca się masa HCL > 2 cm w osi krótkiej
  • Liczba komórek białaczkowych >5x10(3)/ml

Uczestnicy, którzy uzyskali kwalifikującą się morfologię krwi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii, nie zostaną uznani za niekwalifikujących się, jeśli kolejne wyniki morfologii krwi przed rozpoczęciem badanej terapii będą się wahać i staną się niekwalifikujący się do czasu rozpoczęcia badanej terapii.

• Uczestnicy muszą mieć mutację BRAF V600 potwierdzoną ze świeżego aspiratu szpiku kostnego, próbki krwi obwodowej lub węzła/masy chłonnej przez Laboratorium Patologii NCI. Można tego dokonać za pomocą testów PCR lub opartych na sekwencjach.
• Uczestnicy, którzy nie kwalifikują się, nie są w stanie uzyskać w odpowiednim czasie, nie mogą uzyskać dostępu, nie chcą poddać się badaniu Moxetumomab Pasudotox w NCI lub nie powiodło się ono

• Choroba oporna na leczenie lub nawracająca – zdefiniowana jako:

  • Oporny na leczenie – brak odpowiedzi lub progresja choroby w ciągu <=1 roku po leczeniu pierwszego rzutu analogiem puryny lub
  • Nawrót – po nawrocie po leczeniu co najmniej 1 wcześniejszym leczeniem analogiem puryny
• Wiek >=18 lat
• Stan sprawności ECOG <=2 (Karnofsky'ego >=60%)

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak określono poniżej:

  • Bilirubina całkowita <= 3x górna granica normy (GGN), chyba że jest zgodna z wartością Gilberta (stosunek bilirubiny całkowitej do bezpośredniej > 5)
  • AspAT i AlAT <= 3x GGN
  • Fosfataza alkaliczna < 2,5x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomami kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej obliczonymi przy użyciu eGFR
  • Albumina surowicy >= 2 g/dl
  • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany < 2,5x ULN (w przypadku stosowania warfaryny, PT/INR < 3,5x ULN; w przypadku stosowania jakiegokolwiek innego leku przeciwzakrzepowego, czas protrombinowy (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrynogen >= 0,5x dolna granica normy

• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, dlatego uczestnicy muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji, zgodnie z poniższymi zaleceniami.

  • Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP), które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i nie być dawcami komórek jajowych przed włączeniem do badania i/lub na czas trwania leczenia oraz do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Enkorafenib może indukować CYP3A4, co może zmniejszać skuteczność hormonalnych metod antykoncepcji. Dlatego w przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas badania wymagane jest stosowanie co najmniej 1 formy niehormonalnej metody antykoncepcji.

leczenie w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub te, które są przed miesiączką lub po menopauzie (określane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej). Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Nie wszystkie metody antykoncepcji są bardzo skuteczne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

-- Uczestnicy płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek/leczenie. Jeśli uczestnik płci męskiej ma partnera, który może zajść w ciążę, partner powinien również stosować antykoncepcję poprzez

90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek/leczenie. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas leczenia badanego leku i przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek/leczenie. Mężczyźni, którzy przeszli wazektomię, kwalifikują się jako spełniający wymagania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń.

• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Należy wziąć udział w badaniu 10-C-0066: Pobieranie próbek ludzkich w celu badania komórek włochatokomórkowych i innych białaczek oraz opracowania rekombinowanych immunotoksyn do leczenia raka

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię, lek badany lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsza terapia enkorafenibem i/lub binimetynibem
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali badany środek w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację mniej niż 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do któregokolwiek składnika binimetynibu lub enkorafenibu lub ich substancji pomocniczych
• Niezdolność do połknięcia i zatrzymania badanych leków.

Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania leczenia badanego, począwszy od wizyty przesiewowej. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ binimetynib i enkorafenib mają potencjalne działanie teratogenne

lub efekty poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki enkorafenibem i binimetynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, dysfunkcja serca, niekontrolowana infekcja płuc, obrzęk płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Dowody aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Uczestnicy z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV mogą zostać zapisani. W przypadku pozytywnego wyniku na obecność przeciwciał rdzeniowych lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, uczestnicy muszą przyjmować tenofowir lub entekawir, a miano kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B musi wynosić <2000 IU/ml
• Aktywny drugi nowotwór wymagający leczenia innego niż niewielka resekcja łagodnych raków, takich jak rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry.
• Uczestnicy zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że przyjmują odpowiednie leki przeciw HIV z liczbą CD4 > 200. W przeciwnym razie może wystąpić zwiększone ryzyko infekcji.
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) <3 miesiące przed rozpoczęciem badanej terapii
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień wg New York Heart Association większy lub równy 2);
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą Multigated Acquisition Scan (MUGA) lub przezklatkowego echokardiogramu (TTE);
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia;
  • wywiad lub obecność klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym bradykardia spoczynkowa, niekontrolowane migotanie przedsionków lub niekontrolowany napadowy częstoskurcz nadkomorowy);
  • Potrójny średni wyjściowy odstęp QTcF większy lub równy 480 ms.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego z obniżonym

wchłanianie) lub niedawną (mniej niż 3 miesiące) historię częściowej lub całkowitej niedrożności jelit lub inne stany, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków doustnych.

• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Historia lub aktualne dowody RVO lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia makulopatii lub retinopatii, dla których istnieje zwiększone ryzyko

wysięku wywołanego przez MEK (np. centralna retinopatia surowicza).

• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych krótszych lub równych 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
• Uwaga: Uczestnicy z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą się zapisać, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie.
• Uwaga: Uczestnicy ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni
• Uczestnicy przyjmujący silne inhibitory CYP3A4 i silne/umiarkowane induktory CYP3A4