Encorafenib Plus Binimetinib para Pessoas com HCL BRAF V600 Mutante Recidivante/Refratária

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de HCL de acordo com critérios morfológicos e imunofenotípicos da classificação da OMS [OMS, 2008 revisado em 2016] de neoplasia linfoide. Os participantes devem ter pelo menos uma das seguintes indicações para terapia:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hemoglobina <10g/dL
  • Plaquetas <100 x10(3)/mcL
  • Esplenomegalia sintomática
  • Aumentando a massa HCL > 2cm no eixo curto
  • Contagem de células leucêmicas>5x10(3)/mcL

Os participantes que tiverem hemogramas elegíveis dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo não serão considerados inelegíveis se os hemogramas subsequentes antes do início da terapia do estudo flutuarem e se tornarem inelegíveis até o momento do início da terapia do estudo.

• Os participantes devem ter a mutação BRAF V600 confirmada a partir de aspirado fresco de medula óssea, amostra de sangue periférico ou linfonodo/massa pelo Laboratório de Patologia, NCI. Isso pode ser feito por PCR ou ensaios baseados em sequência.
• Participantes inelegíveis, incapazes de obter em tempo hábil, não podem acessar, não desejam se submeter ou falharam no teste de Moxetumomabe Pasudotox no NCI

• Doença refratária ou recidivante - definida como:

  • Refratário - sem resposta ou progressão da doença em <= 1 ano após o tratamento de primeira linha com um análogo de purina, ou
  • Recaída- tendo recaído após o tratamento com pelo menos 1 tratamento anterior com análogo de purina
• Idade >=18 anos
• Status de desempenho ECOG <=2 (Karnofsky >=60%)

• Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total <= 3x limite superior do normal (LSN), a menos que consistente com a síndrome de Gilbert (razão entre bilirrubina total e direta > 5)
  • AST e ALT <= 3x LSN
  • Fosfatase alcalina < 2,5x LSN
  • Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal calculado usando eGFR
  • Albumina sérica >= 2 g/dL
  • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional < 2,5x LSN (se estiver em uso de varfarina, PT/INR <3,5x LSN; se estiver em qualquer outra anticoagulação, tempo de protrombina (PT) <2,5x LSN
  • Fibrinogênio >= 0,5x limite inferior do normal

• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos, portanto, os participantes devem usar métodos eficazes de contracepção conforme indicado abaixo.

  • Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz e não doar óvulos antes da entrada no estudo e/ou durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo . A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Existe um potencial para o encorafenibe induzir o CYP3A4, o que pode reduzir a eficácia dos métodos contraceptivos hormonais. Portanto, o uso de pelo menos 1 forma de contracepção não hormonal é necessário para mulheres com potencial para engravidar durante o estudo

tratamento neste estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou aquelas que estão na pré-menarca ou na pós-menopausa (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Nem todos os métodos de contracepção são altamente eficazes. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

--Os participantes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e até 90 dias após o término da exposição sistêmica ao medicamento/tratamento do estudo. Se o participante do sexo masculino tiver uma parceira com potencial para engravidar, a parceira também deve usar contracepção por meio de

90 dias após o término da exposição sistêmica ao medicamento/tratamento em estudo. Além disso, os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo e até 90 dias após o término da exposição sistêmica ao medicamento/tratamento do estudo. Homens que fizeram vasectomia se qualificam como tendo cumprido o requisito de um método de controle de natalidade altamente eficaz.

• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Deve se inscrever no estudo 10-C-0066: Coleta de amostras humanas para estudar células pilosas e outras leucemias e desenvolver imunotoxinas recombinantes para tratamento de câncer

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que fizeram quimioterapia, imunoterapia, agente experimental ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Terapia prévia com encorafenibe e/ou binimetinibe
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou receberam um agente experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte menos de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes
• Incapacidade de engolir e reter os medicamentos do estudo.

Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do tratamento do estudo, começando com a consulta de triagem. As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o binimetinibe e o encorafenibe têm potencial para efeitos teratogênicos.

ou efeitos abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com encorafenibe e binimetinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, disfunção cardíaca, infecção pulmonar não controlada, edema pulmonar ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Observação: Participantes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem ser inscritos. Se positivo para anticorpo core da Hepatite B ou antígeno de superfície, os participantes devem estar em Tenofovir ou Entecavir e a carga de ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da Hepatite B deve ser <2000 UI/mL
• Segunda malignidade ativa que requer tratamento diferente de ressecção menor de cânceres indolentes, como cânceres basocelulares e escamosos da pele.
• Participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que estejam tomando medicamentos anti-HIV apropriados com uma contagem de CD4 > 200. Caso contrário, pode haver um risco aumentado de infecções.
• Histórico de transplante alogênico de medula óssea ou células-tronco.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica.

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária ou colocação de stent) <3 meses antes do início da terapia em estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau da New York Heart Association maior ou igual a 2);
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por Multigated Acquisition Scan (MUGA) ou ecocardiograma transtorácico (ETT);
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente maior ou igual a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 100 mmHg, apesar da terapia atual;
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
  • Intervalo QTcF médio em triplicado da linha de base maior ou igual a 480 ms.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômito ou diarreia descontrolada, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com

absorção) ou história recente (inferior ou igual a 3 meses) de obstrução intestinal parcial ou completa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais.

• Distúrbio neuromuscular concomitante associado a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de maculopatia ou retinopatia para a qual existe um risco aumentado

de exsudação induzida por MEK (por exemplo, Retinopatia Serosa Central).

• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares menor ou igual a 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
• Nota: Os participantes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam tomando uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas.
• Observação: participantes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos
• Participantes tomando inibidores fortes do CYP3A4 e indutores fortes/moderados do CYP3A4