Encorafenib Plus Binimetinib til personer med BRAF V600 muteret tilbagefaldende/ildfast HCL

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Histologisk bekræftet diagnose af HCL i henhold til morfologiske og immunfænotypiske kriterier for WHO-klassificering [WHO, 2008 revideret 2016] af lymfoid neoplasma. Deltagerne skal have mindst én af følgende indikationer for terapi:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hæmoglobin <10g/dL
  • Blodplader <100 x10(3)/mcL
  • Symptomatisk splenomegali
  • Forstørrende HCL-masse > 2 cm i kort akse
  • Leukæmicelleantal>5x10(3)/mcL

Deltagere, der har kvalificerede blodtællinger inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi, vil ikke blive betragtet som udelukket, hvis efterfølgende blodtællinger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi svinger og bliver uegnede indtil tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesterapi.

• Deltagerne skal have BRAF V600-mutation som bekræftet fra frisk knoglemarvsaspirat, perifer blodprøve eller lymfeknude/masse af Laboratory of Pathology, NCI. Dette kan gøres ved PCR eller sekvensbaserede assays.
• Deltagere, der ikke er berettigede til, ude af stand til at opnå rettidigt, ikke kan få adgang til, uvillige til at gennemgå eller har fejlet Moxetumomab Pasudotox-forsøg på NCI

• Refraktær eller recidiverende sygdom - defineret som enten:

  • Refraktær - intet respons eller sygdomsprogression i <=1 år efter førstelinjebehandling med en purinanalog, eller
  • Recidiverende - at have fået tilbagefald efter behandling med mindst 1 tidligere purin-analog behandling
• Alder >=18 år
• ECOG-ydeevnestatus <=2 (Karnofsky >=60 %)

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin <= 3x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det stemmer overens med Gilbert s (forholdet mellem total og direkte bilirubin > 5)
  • AST og ALT <= 3x ULN
  • Alkalisk fosfatase < 2,5x ULN
  • Serumkreatinin <= 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal beregnet ved hjælp af eGFR
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Protrombintid (PT)/International Normaliseret Ratio < 2,5x ULN (hvis på warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; Hvis på enhver anden antikoagulering, protrombintid (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogen >= 0,5x nedre normalgrænse

• Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte, derfor skal deltagerne bruge effektive præventionsmetoder som anvist nedenfor.

  • Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP), som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode og ikke donere æg før studiestart og eller varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Der er et potentiale for encorafenib til at inducere CYP3A4, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmetoder. Derfor er brugen af ​​mindst 1 form for ikke-hormonel prævention påkrævet til kvinder i den fødedygtige alder under undersøgelsen

behandling i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller dem, der er præmenarkale eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag). En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

- Mandlige deltagere skal bruge kondom under behandlingen og indtil 90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelseslægemiddel/behandling. Hvis den mandlige deltager har en partner, der er i den fødedygtige alder, bør partneren også bruge prævention pr.

90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelseslægemiddel/behandling. Derudover skal mandlige deltagere afstå fra at donere sæd under undersøgelsesbehandlingen og gennem 90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelseslægemiddel/behandling. Mænd, der har fået foretaget en vasektomi, kvalificerer sig til at have opfyldt kravet om en yderst effektiv præventionsmetode.

• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Skal medtilmeldes undersøgelse 10-C-0066: Indsamling af humane prøver til undersøgelse af hårceller og andre leukæmier og for at udvikle rekombinante immuntoksiner til kræftbehandling

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der har fået kemoterapi, immunterapi, forsøgsmiddel eller strålebehandling inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Tidligere behandling med encorafenib og/eller binimetinib
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der har gennemgået en større operation mindre end eller lig med 6 uger før start af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for en hvilken som helst komponent i binimetinib eller encorafenib eller deres hjælpestoffer
• Manglende evne til at sluge og beholde undersøgelsesmedicin.

Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsesbehandlingen, startende med screeningsbesøget. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi binimetinib og encorafenib har potentiale for teratogene

eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med encorafenib og binimetinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, hjertedysfunktion, ukontrolleret lungeinfektion, lungeødem eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Bevis på aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Bemærk: Deltagere med laboratoriebevis for clearet HBV- eller HCV-infektion kan blive tilmeldt. Hvis de er positive for Hepatitis B-kerneantistof eller overfladeantigen, skal deltagerne være på Tenofovir eller Entecavir, og Hepatitis B Viral deoxyribonukleinsyre (DNA) belastning skal være <2000 IE/mL
• Aktiv anden malignitet, der kræver anden behandling end mindre resektion af indolente kræftformer som basalcelle- og pladehudkræft.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive deltagere, medmindre de tager passende anti-HIV-medicin med et CD4-tal på > 200. Ellers kan der være en øget risiko for infektioner.
• Anamnese med en allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) <3 måneder før påbegyndelse af studieterapi
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade større end eller lig med 2);
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multigated Acquisition Scan (MUGA) eller Transthoracic ekkokardiogram (TTE);
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk større end eller lig med 160 mmHg eller diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mmHg trods igangværende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
  • Tredobbelt gennemsnitligt baseline QTcF-interval større end eller lig med 480 ms.
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarm

absorption), eller nylig (mindre end eller lig med 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler.

• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese eller aktuelle tegn på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); anamnese med makulopati eller retinopati, som der er en øget risiko for

af MEK-induceret ekssudation (f.eks. central serøs retinopati).

• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser mindre end eller lig med 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler omfatter forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli.
• Bemærk: Deltagere med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at tilmelde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger.
• Bemærk: Deltagere med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt
• Deltagere, der tager stærke CYP3A4-hæmmere og stærke/moderat CYP3A4-inducere