Encorafenib Plus Binimetinib pro lidi s BRAF V600 mutovanou relapsující/refrakterní HCL

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Histologicky potvrzená diagnóza HCL podle morfologických a imunofenotypových kritérií klasifikace WHO [WHO, 2008 revidováno 2016] lymfoidního novotvaru. Účastníci by měli mít alespoň jednu z následujících indikací pro terapii:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 x 10(3)/mcL
  • Hemoglobin < 10 g/dl
  • Krevní destičky<100 x 10(3)/ml
  • Symptomatická splenomegalie
  • Zvětšení hmoty HCL > 2 cm v krátké ose
  • Počet leukemických buněk > 5x10(3)/ml

Účastníci, kteří mají vhodný krevní obraz během 4 týdnů před zahájením studijní terapie, nebudou považováni za nezpůsobilé, pokud následující krevní obraz před zahájením studijní terapie kolísá a stanou se nezpůsobilými až do doby zahájení studijní terapie.

• Účastníci musí mít mutaci BRAF V600 potvrzenou z čerstvého aspirátu kostní dřeně, vzorku periferní krve nebo lymfatických uzlin/masy Laboratoří patologie, NCI. To může být provedeno pomocí PCR nebo sekvenčních testů.
• Účastníci, kteří nejsou způsobilí, nemohou získat včas, nemají přístup, nechtějí se podrobit nebo se jim nepodařilo podstoupit zkoušku Moxetumomab Pasudotox v NCI

• Refrakterní nebo recidivující onemocnění – definované buď jako:

  • Refrakterní – žádná odpověď nebo progrese onemocnění za <=1 rok po léčbě první linie purinovým analogem, popř
  • Relaps – s relapsem po léčbě alespoň jednou předchozí léčbou purinovým analogem
• Věk >=18 let
• Stav výkonu ECOG <=2 (Karnofsky >=60 %)

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin <= 3x horní hranice normálu (ULN), pokud není v souladu s Gilbertovým s (poměr mezi celkovým a přímým bilirubinem > 5)
  • AST a ALT <= 3x ULN
  • Alkalická fosfatáza < 2,5x ULN
  • Sérový kreatinin <= 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou vypočítanou pomocí eGFR
  • Sérový albumin >= 2 g/dl
  • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr < 2,5x ULN (pokud je na warfarinu, PT/INR < 3,5x ULN; v případě jakékoli jiné antikoagulace, protrombinový čas (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogen >= 0,5x spodní hranice normálu

• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto musí účastníci používat účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno níže.

  • Ženy ve fertilním věku (FOCBP), které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a nedarovat vajíčka před vstupem do studie a nebo po dobu trvání studijní léčby a do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku . Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Enkorafenib může indukovat CYP3A4, což může snížit účinnost metod hormonální antikoncepce. Proto je u žen ve fertilním věku během studie vyžadováno použití alespoň 1 formy nehormonální antikoncepce

léčbu v této studii. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární podvázání, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo ty, které jsou premenarchální nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

--Mužští účastníci musí během léčby a 90 dnů po ukončení systémové expozice studovanému léku/léčbě používat kondom. Pokud má mužský účastník partnerku, která je v plodném věku, měla by partnerka také užívat antikoncepci

90 dnů po ukončení systémové expozice studovanému léčivu/léčbě. Kromě toho se mužští účastníci musí zdržet darování spermatu během studijní léčby a 90 dnů po ukončení systémové expozice studovanému léku/léčbě. Muži, kteří podstoupili vazektomii, splňují požadavky na vysoce účinnou metodu antikoncepce.

• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Musíte se přihlásit do studie 10-C-0066: Odběr lidských vzorků pro studium vlasatých buněk a jiných leukémií a pro vývoj rekombinantních imunotoxinů pro léčbu rakoviny

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii, zkoumanou látku nebo radioterapii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí léčba enkorafenibem a/nebo binimetinibem
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo dostali zkoumanou látku během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok méně než nebo rovný 6 týdnům před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Známá hypersenzitivita nebo kontraindikace na kteroukoli složku binimetinibu nebo enkorafenibu nebo jejich pomocné látky
• Neschopnost spolknout a udržet studované léky.

Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože binimetinib a enkorafenib mají potenciál pro teratogenní

nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky enkorafenibem a binimetinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, srdeční dysfunkce, nekontrolovaná plicní infekce, plicní edém nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Poznámka: Mohou být zapsáni účastníci s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV nebo HCV. Pokud je pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen, účastníci musí užívat tenofovir nebo entekavir a zátěž virovou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) hepatitidy B musí být <2000 IU/ml
• Aktivní druhá malignita vyžadující jinou léčbu než menší resekci indolentních rakovin, jako jsou bazocelulární a spinocelulární rakoviny kůže.
• Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), pokud neužívají vhodné léky proti HIV s počtem CD4 > 200. V opačném případě může být zvýšené riziko infekcí.
• Historie alogenní transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 3 měsíce před zahájením studijní terapie
  • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň vyšší nebo roven 2);
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno pomocí Multigated Acquisition Scan (MUGA) nebo transtorakálního echokardiogramu (TTE);
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 100 mmHg navzdory současné léčbě;
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
  • Triplikujte průměrný výchozí interval QTcF větší nebo rovný 480 ms.
• Poškození gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženým střevem

absorpce), nebo nedávné (méně než 3 měsíce nebo rovné 3) anamnéze částečné nebo úplné střevní obstrukce nebo jiných stavů, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků.

• Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Anamnéza nebo současný důkaz RVO nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza makulopatie nebo retinopatie, u kterých existuje zvýšené riziko

exsudace indukované MEK (např. centrální serózní retinopatie).

• Anamnéza tromboembolických nebo cerebrovaskulárních příhod kratších nebo rovných 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.
• Poznámka: Účastníci s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud jsou na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
• Poznámka: Mohou být zapsáni účastníci s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Účastníci užívající silné inhibitory CYP3A4 a silné/střední induktory CYP3A4