Encorafenib Plus Binimetinib BRAF V600 Mutált Relapszusos/Tűzálló HCL-lel rendelkezőknek

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A HCL szövettanilag megerősített diagnózisa a WHO-osztályozás [WHO, 2008, 2016] morfológiai és immunfenotípusos kritériumai alapján a limfoid neoplazma. A résztvevőknek rendelkezniük kell a következő terápiás javallatok legalább egyikével:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Hemoglobin <10g/dl
  • Vérlemezkék <100 x 10(3)/mcL
  • Tünetekkel járó splenomegalia
  • A HCL tömeg növelése > 2 cm a rövid tengelyen
  • Leukémiás sejtszám >5x10(3)/mcL

Azok a résztvevők, akiknek a vizsgálati terápia megkezdése előtt 4 héten belül megfelelő vérképük van, nem minősülnek alkalmatlannak, ha a vizsgálati terápia megkezdése előtti további vérképek ingadoznak, és a vizsgálati terápia megkezdéséig alkalmatlanná válnak.

• A résztvevőknek BRAF V600 mutációval kell rendelkezniük, amelyet a Laboratory of Pathology, NCI megerősített a friss csontvelő aspirátumból, perifériás vérmintából vagy nyirokcsomóból/tömegből. Ez elvégezhető PCR-rel vagy szekvencia-alapú vizsgálatokkal.
• Azok a résztvevők, akik nem jogosultak, nem tudják időben megszerezni, nem tudnak hozzáférni, nem hajlandók alávetni vagy megbuktak a Moxetumomab Pasudotox-vizsgálatban az NCI-nél

• Refrakter vagy kiújult betegség – a következőképpen definiálható:

  • Refrakter – nincs válasz vagy a betegség progressziója <=1 éven belül a purinanalóg első vonalbeli kezelést követően, vagy
  • Relapszus – legalább 1 korábbi purin-analóg kezelés után kiújult
• Életkor >=18 év
• ECOG teljesítmény állapota <=2 (Karnofsky >=60%)

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin <= a normál felső határának 3-szorosa (ULN), kivéve, ha ez összhangban van a Gilbert-féleséggel (az össz- és a direkt bilirubin aránya > 5)
  • AST és ALT <= 3x ULN
  • Alkáli foszfatáz < 2,5x ULN
  • Szérum kreatinin <= 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normálértéket, az eGFR-rel kiszámítva
  • Szérum albumin >= 2 g/dl
  • Protrombin idő (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány < 2,5x ULN (ha warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; ha bármilyen más véralvadásgátló, a protrombin idő (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogén >= 0,5-szerese a normál érték alsó határának

• A vizsgált gyógyszerek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, ezért a résztvevőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk az alábbiak szerint.

  • Azoknak a fogamzóképes korú nőknek (FOCBP), akik szexuálisan aktívak nem sterilizált férfi partnerrel, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és nem szabad petesejtet adományozniuk a vizsgálatba való belépés és/vagy a vizsgálati kezelés időtartama előtt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. . Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Az enkorafenib potenciálisan indukálja a CYP3A4-et, ami csökkentheti a hormonális fogamzásgátlási módszerek hatékonyságát. Ezért a vizsgálat ideje alatt legalább 1 nem hormonális fogamzásgátlási forma alkalmazása szükséges a fogamzóképes korú nők számára.

kezelést ebben a vizsgálatban. Fogamzóképes korú nőnek minősülnek azok, akik műtétileg nem sterilek (azaz kétoldali petevezeték-lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás), vagy premenarchális vagy posztmenopauzás (12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül). Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek minősül az, amely következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Nem minden fogamzásgátlási módszer nagyon hatékony. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

– A férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszerrel/kezeléssel való szisztémás expozíció befejezését követő 90 napig. Ha a férfi résztvevőnek olyan partnere van, aki fogamzóképes, akkor a partnernek fogamzásgátlást is alkalmaznia kell

90 nappal a vizsgált gyógyszerrel/kezeléssel való szisztémás expozíció befejezése után. Ezenkívül a férfi résztvevőknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgált gyógyszerrel/kezeléssel való szisztémás expozíció befejezését követő 90 napig. A vazektómián átesett férfiak megfeleltek a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer követelményének.

• Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.
• Együtt kell jelentkezni a 10-C-0066 vizsgálatba: Humán minták gyűjtése szőrös sejtek és más leukémiák tanulmányozására, valamint rekombináns immuntoxinok kifejlesztésére a rák kezelésére

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül kemoterápiát, immunterápiát, vizsgálati szert vagy radioterápiát kaptak.
• Előzetes encorafenib- és/vagy binimetinib-terápia
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kapnak, vagy vizsgálati szert kaptak.
• Olyan résztvevők, akiken a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb 6 héttel nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• Ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a binimetinib vagy az enkorafenib bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben
• Képtelenség lenyelni és megtartani a vizsgált gyógyszereket.

Terhes vagy szoptat, vagy teherbe esik a vizsgálati kezelés tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattal kezdődően. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a binimetinib és az encorafenib teratogén hatású.

vagy abortív hatások. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya enkorafenib- és binimetinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kezelik.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, szívműködési zavarokat, ellenőrizetlen tüdőfertőzést, tüdőödémát vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik laboratóriumi bizonyítékokkal rendelkeznek a HBV- vagy HCV-fertőzésről, felvehetők. Ha pozitív hepatitis B magantitestre vagy felületi antigénre, a résztvevőknek tenofovirt vagy entekavirt kell kapniuk, és a Hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (DNS) terhelésének 2000 NE/mL-nél kisebbnek kell lennie.
• Aktív második rosszindulatú daganat, amely más kezelést igényel, mint az indolens rákok, például a bazálissejtes és laphámsejtes bőrrák kisebb reszekciója.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív résztvevők, kivéve, ha megfelelő HIV-ellenes gyógyszert szednek 200-nál nagyobb CD4-számmal. Ellenkező esetben megnőhet a fertőzések kockázata.
• Allogén csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció anamnézisében.
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) <3 hónappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt
  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata 2-nél nagyobb vagy egyenlő);
  • A bal kamra ejekciós frakciója (LVEF) < 50% Multigated Acquisition Scan (MUGA) vagy Transthoracalis echocardiogram (TTE) alapján;
  • Kontrollálatlan hipertónia a jelenlegi terápia ellenére 160 Hgmm-nél nagyobb vagy azzal egyenlő tartós szisztolés vérnyomás vagy 100 Hgmm vagy annál nagyobb diasztolés vérnyomás;
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát);
  • Háromszor ismételje meg az átlagos kiindulási QTcF intervallumot, amely legalább 480 ms.
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség, kontrollálatlan hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar, vékonybél reszekció csökkent bélrendszerrel

felszívódás), vagy a közelmúltban (legfeljebb 3 hónap) előfordult részleges vagy teljes bélelzáródás, vagy egyéb olyan állapot, amely jelentősen befolyásolja az orális gyógyszerek felszívódását.

• Emelkedett CK-val kapcsolatos egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).
• RVO anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindrómák); az anamnézisben szereplő maculopathia vagy retinopátia, amelynek fokozott kockázata áll fenn

MEK által kiváltott váladékozás (pl. Centrális Serous Retinopathia).

• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében, legfeljebb 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia.
• Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő résztvevők mindaddig jelentkezhetnek, amíg legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek.
• Megjegyzés: A bentlakásos katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő résztvevők beiratkozhatnak
• Erős CYP3A4 inhibitorokat és erős/közepes CYP3A4 induktorokat szedő résztvevők