Encorafenib plus Binimetinib für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem HCL mit BRAF-V600-Mutation

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Histologisch bestätigte Diagnose von HCL gemäß morphologischen und immunphänotypischen Kriterien der WHO-Klassifikation [WHO, 2008 überarbeitet 2016] von lymphoiden Neoplasien. Die Teilnehmer sollten mindestens eine der folgenden Therapieindikationen haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 10(3)/mcL
  • Hämoglobin <10 g/dl
  • Thrombozyten<100 x10(3)/mcl
  • Symptomatische Splenomegalie
  • Vergrößerung der HCL-Masse > 2 cm in der kurzen Achse
  • Leukämie-Zellzahl>5x10(3)/mcL

Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie geeignete Blutwerte aufweisen, werden nicht als nicht geeignet angesehen, wenn nachfolgende Blutwerte vor Beginn der Studientherapie schwanken und bis zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie ungeeignet werden.

• Die Teilnehmer müssen eine BRAF-V600-Mutation aufweisen, die durch frisches Knochenmarkaspirat, periphere Blutprobe oder Lymphknoten/-masse vom Laboratory of Pathology, NCI, bestätigt wurde. Dies kann durch PCR oder sequenzbasierte Assays erfolgen.
• Teilnehmer, die nicht für eine Moxetumomab-Pasudotox-Studie bei NCI in Frage kommen, die nicht rechtzeitig erhalten werden können, keinen Zugang haben, nicht bereit sind, sich einer Moxetumomab-Pasudotox-Studie zu unterziehen oder die nicht bestanden haben

• Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung – definiert als:

  • Refraktär – kein Ansprechen oder Krankheitsprogression in <= 1 Jahr nach der Erstlinienbehandlung mit einem Purin-Analogon, oder
  • Rückfall – Rückfall nach einer Behandlung mit mindestens 1 vorangegangenen purinanalogen Behandlung
• Alter >=18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus <=2 (Karnofsky >=60%)

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin <= 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht im Einklang mit Gilberts (Verhältnis zwischen Gesamt- und direktem Bilirubin > 5)
  • AST und ALT <= 3x ULN
  • Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
  • Serum-Kreatinin <= 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, berechnet mit eGFR
  • Serumalbumin >= 2 g/dl
  • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio < 2,5 x ULN (bei Warfarin PT/INR < 3,5 x ULN; bei sonstiger Antikoagulation Prothrombinzeit (PT) < 2,5 x ULN
  • Fibrinogen >= 0,5x Untergrenze des Normalwertes

• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, daher müssen die Teilnehmer wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie unten angegeben.

  • Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP), die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und dürfen vor Studieneintritt und / oder der Dauer der Studienbehandlung und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden . Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Es besteht die Möglichkeit, dass Encorafenib CYP3A4 induziert, was die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmethoden verringern kann. Daher ist für Frauen im gebärfähigen Alter während der Studie die Anwendung von mindestens 1 Form der nichthormonellen Empfängnisverhütung erforderlich

Behandlung in dieser Studie. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder Frauen, die prämenarchal oder postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache). Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

--Männliche Teilnehmer müssen während der Behandlung und bis 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber dem Studienmedikament/der Behandlung ein Kondom verwenden. Wenn der männliche Teilnehmer eine Partnerin im gebärfähigen Alter hat, sollte die Partnerin ebenfalls verhüten

90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber dem Studienmedikament/der Behandlung. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer während der Studienbehandlung und bis 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber dem Studienmedikament/der Behandlung kein Sperma spenden. Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, erfüllen die Voraussetzungen für eine hochwirksame Verhütungsmethode.

• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Muss an Studie 10-C-0066 teilnehmen: Sammlung menschlicher Proben zur Untersuchung von Haarzell- und anderen Leukämien und zur Entwicklung rekombinanter Immuntoxine für die Krebsbehandlung

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie, Immuntherapie, ein Prüfpräparat oder eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Vorherige Therapie mit Encorafenib und/oder Binimetinib
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich weniger als oder gleich 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder Encorafenib oder deren Hilfsstoffen
• Unfähigkeit, Studienmedikamente zu schlucken und zu behalten.

Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studienbehandlung schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Binimetinib und Encorafenib teratogen wirken können

oder abtreibende Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Encorafenib und Binimetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Herzfunktionsstörung, unkontrollierte Lungeninfektion, Lungenödem oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Teilnehmer mit Labornachweisen einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden. Wenn die Teilnehmer positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Oberflächenantigen sind, müssen sie Tenofovir oder Entecavir einnehmen, und die virale Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Last muss <2000 IE/ml betragen
• Aktive zweite Malignität, die eine andere Behandlung als eine geringfügige Resektion von indolenten Krebsarten wie Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen erfordert.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Teilnehmer, es sei denn, sie nehmen geeignete Anti-HIV-Medikamente mit einer CD4-Zahl von > 200 ein. Andernfalls besteht möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) <3 Monate vor Beginn der Studientherapie
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad größer oder gleich 2);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder transthorakales Echokardiogramm (TTE);
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck größer oder gleich 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
  • Dreifaches durchschnittliches QTcF-Basisintervall von mindestens 480 ms.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive Ulkuserkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter

Resorption) oder kürzlich (weniger als oder gleich 3 Monate) aufgetretener partieller oder vollständiger Darmverschluss oder andere Erkrankungen, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.

• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von RVO oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte von Makulopathie oder Retinopathie, für die ein erhöhtes Risiko besteht

von MEK-induzierter Exsudation (z. B. zentrale seröse Retinopathie).

• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen weniger als oder gleich 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Hinweis: Teilnehmer mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, dürfen sich anmelden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.
• Hinweis: Teilnehmer mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden
• Teilnehmer, die starke CYP3A4-Hemmer und starke/mäßige CYP3A4-Induktoren einnehmen