Encorafenib más binimetinib para personas con HCL mutado BRAF V600 recidivante/refractario

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de HCL según los criterios morfológicos e inmunofenotípicos de la clasificación de la OMS [WHO, 2008 revision 2016] de neoplasia linfoide. Los participantes deben tener al menos una de las siguientes indicaciones para la terapia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1 x10(3)/mcL
  • Hemoglobina <10g/dL
  • Plaquetas<100 x10(3)/mcL
  • Esplenomegalia sintomática
  • Aumento de la masa de HCL > 2 cm en el eje corto
  • Recuento de células leucémicas>5x10(3)/mcL

Los participantes que tengan hemogramas elegibles dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio no se considerarán no elegibles si los hemogramas posteriores antes del inicio de la terapia del estudio fluctúan y se vuelven no elegibles hasta el momento del inicio de la terapia del estudio.

• Los participantes deben tener la mutación BRAF V600 confirmada a partir de un aspirado de médula ósea fresca, una muestra de sangre periférica o un ganglio/masa linfático por parte del Laboratorio de Patología del NCI. Esto se puede hacer mediante PCR o ensayos basados ​​en secuencias.
• Participantes que no son elegibles para, no pueden obtener de manera oportuna, no pueden acceder, no quieren someterse o han fallado en el ensayo de Moxetumomab Pasudotox en el NCI

• Enfermedad refractaria o recidivante: definida como:

  • Refractario: sin respuesta o progresión de la enfermedad en <= 1 año después del tratamiento de primera línea con un análogo de purina, o
  • Recaída: haber recaído después del tratamiento con al menos 1 tratamiento previo con análogo de purina
• Edad >=18 años
• Estado funcional ECOG <=2 (Karnofsky >=60%)

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Bilirrubina total <= 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN), a menos que sea consistente con la s de Gilbert (proporción entre bilirrubina total y directa > 5)
  • AST y ALT <= 3x ULN
  • Fosfatasa alcalina < 2,5x LSN
  • Creatinina sérica <= 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional calculado utilizando eGFR
  • Albúmina sérica >= 2 g/dL
  • Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional < 2,5x ULN (si toma warfarina, PT/INR < 3,5x ULN; si recibe cualquier otro anticoagulante, tiempo de protrombina (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinógeno >= 0,5x límite inferior de lo normal

• Se desconocen los efectos de los medicamentos del estudio en el feto humano en desarrollo, por lo que los participantes deben usar métodos anticonceptivos efectivos como se indica a continuación.

  • Las mujeres en edad fértil (FOCBP, por sus siglas en inglés) que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo y no donar óvulos antes del ingreso al estudio y/o durante la duración del tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. . La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Existe la posibilidad de que encorafenib induzca CYP3A4, lo que puede reducir la eficacia de los métodos anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se requiere el uso de al menos 1 forma de anticoncepción no hormonal para mujeres en edad fértil durante el estudio.

tratamiento en este estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o aquellas que son premenárquicas o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente. No todos los métodos anticonceptivos son altamente efectivos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

--Los participantes masculinos deben usar un condón durante el tratamiento y hasta 90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Si el participante masculino tiene una pareja en edad fértil, la pareja también debe usar métodos anticonceptivos a través de

90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Además, los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y hasta 90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Los hombres que se han sometido a una vasectomía califican como que cumplen con el requisito de un método anticonceptivo altamente efectivo.

• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Debe inscribirse conjuntamente en el estudio 10-C-0066: Recolección de muestras humanas para estudiar las células pilosas y otras leucemias, y desarrollar inmunotoxinas recombinantes para el tratamiento del cáncer

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia, agente en investigación o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia previa con encorafenib y/o binimetinib
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o hayan recibido un agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor menos de 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o sus excipientes
• Incapacidad para tragar y retener los fármacos del estudio.

Está embarazada o amamantando o espera concebir dentro de la duración proyectada del tratamiento del estudio, comenzando con la visita de selección. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque binimetinib y encorafenib tienen el potencial de efectos teratogénicos.

o efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con encorafenib y binimetinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, disfunción cardíaca, infección pulmonar no controlada, edema pulmonar o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Se pueden inscribir participantes con evidencia de laboratorio de infección por VHB o VHC eliminada. Si es positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie, los participantes deben estar tomando tenofovir o entecavir y la carga de ácido desoxirribonucleico (ADN) viral de la hepatitis B debe ser <2000 UI/mL
• Segunda neoplasia maligna activa que requiere tratamiento que no sea una resección menor de cánceres indolentes como los cánceres de células basales y de piel escamosa.
• Participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que tomen medicamentos anti-VIH apropiados con un recuento de CD4 > 200. De lo contrario, puede haber un mayor riesgo de infecciones.
• Antecedentes de un alotrasplante de médula ósea o de células madre.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <3 meses antes del inicio de la terapia del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado de la New York Heart Association mayor o igual a 2);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma transtorácico (TTE);
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente mayor o igual a 160 mmHg o presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mmHg a pesar de la terapia actual;
  • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
  • Intervalo QTcF basal promedio por triplicado mayor o igual a 480 ms.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la

absorción), o historia reciente (menor o igual a 3 meses) de obstrucción intestinal parcial o total, u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción de medicamentos orales.

• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes o evidencia actual de OVR o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de maculopatía o retinopatía para los que existe un mayor riesgo

de exudación inducida por MEK (p. ej., retinopatía serosa central).

• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares menores o iguales a 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
• Nota: Los participantes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
• Nota: Se pueden inscribir participantes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos
• Participantes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 e inductores potentes/moderados de CYP3A4