Encorafenib 加 Binimetinib 治疗 BRAF V600 突变复发/难治性 HCL 患者

• 纳入标准：

• 根据 WHO 淋巴肿瘤分类 [WHO，2008 年修订 2016] 的形态学和免疫表型标准，经组织学确诊为 HCL。 参与者应至少具有以下治疗适应症之一：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • 血红蛋白 <10g/dL
  • 血小板<100 x10(3)/mcL
  • 症状性脾肿大
  • 扩大的 HCL 肿块短轴 > 2cm
  • 白血病细胞计数>5x10(3)/mcL

如果在研究治疗开始前的后续血细胞计数波动并在研究治疗开始前变得不合格，则在研究治疗开始前 4 周内进行合格血细胞计数的参与者将不被视为不合格。

• 参与者必须有 BRAF V600 突变，由 NCI 病理学实验室从新鲜骨髓抽吸物、外周血样本或淋巴结/肿块中确认。 这可以通过 PCR 或基于序列的测定来完成。
• 不符合资格、无法及时获得、无法进入、不愿接受或未能在 NCI 进行 Moxetumomab Pasudotox 试验的参与者

• 难治性或复发性疾病——定义为：

  • 难治性 - 在使用嘌呤类似物一线治疗后 <= 1 年内无反应或疾病进展，或
  • 复发 - 在接受至少 1 次先前的嘌呤类似物治疗后复发
• 年龄 >=18 岁
• ECOG 体能状态 <=2 (Karnofsky >=60%)

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 总胆红素 <= 正常上限 (ULN) 的 3 倍，除非与 Gilbert s 一致（总胆红素与直接胆红素之间的比率 > 5）
  • AST 和 ALT <= 3x ULN
  • 碱性磷酸酶 < 2.5x ULN
  • 血清肌酐 <= 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于使用 eGFR 计算的机构正常值的参与者
  • 血清白蛋白 >= 2 g/dL
  • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 < 2.5x ULN（如果使用华法林，PT/INR < 3.5x ULN；如果使用任何其他抗凝剂，凝血酶原时间 (PT) < 2.5x ULN
  • 纤维蛋白原 >= 0.5x 正常下限

• 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此参与者必须按照以下指示使用有效的避孕方法。

  • 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性 (FOCBP) 必须使用高效的避孕方法，并且在进入研究之前和/或研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后 30 天内不得捐献卵子. 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的避孕方法。 encorafenib 有可能诱导 CYP3A4，这可能会降低激素避孕方法的有效性。 因此，研究期间有生育潜力的女性需要至少使用一种形式的非激素避孕方法

本研究中的治疗。 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）的女性或初潮前或绝经后女性（定义为 12 个月没有月经且无其他医学原因）。 一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。 并非所有避孕方法都非常有效。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

--男性参与者必须在治疗期间和全身暴露于研究药物/治疗结束后的 90 天内使用避孕套。 如果男性参与者有一个有生育能力的伴侣，该伴侣也应该通过以下方式采取避孕措施

全身暴露于研究药物/治疗结束后 90 天。 此外，男性参与者必须在研究治疗期间以及全身暴露于研究药物/治疗结束后的 90 天内避免捐献精子。 进行过输精管切除术的男性符合高效节育方法的要求。

• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
• 必须共同参加研究 10-C-0066：收集人体样本以研究毛细胞和其他白血病，并开发用于癌症治疗的重组免疫毒素

排除标准：

• 在研究治疗开始前 4 周内接受过化学疗法、免疫疗法、研究药物或放射疗法的参与者。
• 既往接受恩科拉非尼和/或比尼美替尼治疗
• 正在接受任何其他研究药物或在研究治疗开始前 14 天内接受过研究药物的参与者。
• 在研究治疗开始前不到或等于 6 周接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的参与者
• 已知对 binimetinib 或 encorafenib 或其赋形剂的任何成分过敏或禁忌
• 无法吞咽和保留研究药物。

从筛查访问开始，在研究治疗的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕。 孕妇被排除在本研究之外，因为 binimetinib 和 encorafenib 具有潜在的致畸作用

或堕胎作用。 由于母亲接受恩科拉非尼和比尼美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受治疗，应停止母乳喂养。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、心脏功能障碍、不受控制的肺部感染、肺水肿或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的证据。 注意：可以招募具有清除 HBV 或 HCV 感染实验室证据的参与者。 如果乙型肝炎核心抗体或表面抗原呈阳性，则参与者必须服用替诺福韦或恩替卡韦，并且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (DNA) 载量必须 <2000 IU/mL
• 除了对基底细胞癌和鳞状皮肤癌等惰性癌症进行小手术切除外，还需要治疗的活动性第二恶性肿瘤。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性参与者，除非服用适当的抗 HIV 药物且 CD4 计数 > 200。 否则，感染的风险可能会增加。
• 同种异体骨髓或干细胞移植史。
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史。

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 研究治疗开始前 3 个月内有急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级大于或等于 2）；
  • 通过多门采集扫描 (MUGA) 或经胸超声心动图 (TTE) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
  • 不受控制的高血压定义为持续收缩压大于或等于 160 毫米汞柱或舒张压大于或等于 100 毫米汞柱，尽管目前正在接受治疗；
  • 有临床意义的心律失常史或存在（包括静息心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）；
  • 一式三份平均基线 QTcF 间期大于或等于 480 毫秒。
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠管减少

吸收），或最近（少于或等于 3 个月）部分或完全肠梗阻史，或其他会严重干扰口服药物吸收的情况。

• 与 CK 升高相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。
• RVO 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；风险增加的黄斑病或视网膜病史

MEK 引起的渗出（例如，中心性浆液性视网膜病变）。

• 研究治疗首次给药前 12 周内有血栓栓塞或脑血管事件史。 例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞。
• 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的参与者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周，就可以参加。
• 注意：可能会招募与留置导管或其他程序相关的血栓栓塞事件的参与者
• 服用强 CYP3A4 抑制剂和强/中度 CYP3A4 诱导剂的参与者