Encorafenib Plus Binimetinib per persone con HCL recidivato/refrattario con mutazione BRAF V600

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Diagnosi istologicamente confermata di HCL secondo i criteri morfologici e immunofenotipici della classificazione dell'OMS [OMS, 2008 rivista 2016] di neoplasia linfoide. I partecipanti devono avere almeno una delle seguenti indicazioni per la terapia:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1 x10(3)/mcL
  • Emoglobina <10 g/dL
  • Piastrine <100 x10(3)/mcL
  • Splenomegalia sintomatica
  • Ingrandimento massa HCL > 2 cm in asse corto
  • Conta delle cellule leucemiche > 5x10(3)/mcL

I partecipanti che hanno una conta ematica idonea entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio non saranno considerati non idonei se i conteggi ematici successivi prima dell'inizio della terapia in studio fluttuano e diventano non idonei fino al momento dell'inizio della terapia in studio.

• I partecipanti devono avere la mutazione BRAF V600 confermata da aspirato di midollo osseo fresco, campione di sangue periferico o linfonodo/massa dal Laboratorio di patologia, NCI. Questo può essere fatto mediante PCR o saggi basati sulla sequenza.
• Partecipanti che non sono idonei, impossibilitati a ottenere in modo tempestivo, non possono accedere, non vogliono sottoporsi o hanno fallito lo studio Moxetumomab Pasudotox presso l'NCI

• Malattia refrattaria o recidivante definita come:

  • Refrattaria: nessuna risposta o progressione della malattia in <= 1 anno dopo il trattamento di prima linea con un analogo delle purine, o
  • Recidivato: recidivo dopo il trattamento con almeno 1 precedente trattamento con analoghi delle purine
• Età >=18 anni
• Performance status ECOG <=2 (Karnofsky >=60%)

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Bilirubina totale <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia compatibile con Gilbert s (rapporto tra bilirubina totale e diretta > 5)
  • AST e ALT <= 3x ULN
  • Fosfatasi alcalina < 2,5x ULN
  • Creatinina sierica <= 1,5 mg/dL o clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale calcolati utilizzando eGFR
  • Albumina sierica >= 2 g/dL
  • Tempo di protrombina (PT)/Rapporto normalizzato internazionale < 2,5x ULN (Se in trattamento con warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; Se in trattamento con qualsiasi altro anticoagulante, tempo di protrombina (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogeno >= 0,5 volte il limite inferiore della norma

• Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti, pertanto i partecipanti devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci come indicato di seguito.

  • Le donne in età fertile (FOCBP) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e non donare ovuli prima dell'ingresso nello studio e/o per la durata del trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio . L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Esiste la possibilità che encorafenib induca il CYP3A4, il che può ridurre l'efficacia dei metodi contraccettivi ormonali. Pertanto, durante lo studio è richiesto l'uso di almeno 1 forma di contraccezione non ormonale per le donne in età fertile

trattamento in questo studio. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono sterili chirurgicamente (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o quelle che sono premenarcali o in postmenopausa (definite come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

--I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo durante il trattamento e fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica al farmaco/trattamento oggetto dello studio. Se il partecipante maschio ha un partner in età fertile, anche il partner dovrebbe usare la contraccezione

90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica al farmaco/trattamento in studio. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica al farmaco/trattamento in studio. I maschi che hanno subito una vasectomia si qualificano per aver soddisfatto il requisito per un metodo di controllo delle nascite altamente efficace.

• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Deve co-iscriversi allo studio 10-C-0066: Raccolta di campioni umani per studiare le cellule capellute e altre leucemie e sviluppare immunotossine ricombinanti per il trattamento del cancro

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia, agente sperimentale o radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente terapia con encorafenib e/o binimetinib
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o hanno ricevuto un agente sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore inferiore o uguale a 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti
• Incapacità di deglutire e trattenere i farmaci oggetto dello studio.

- È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista del trattamento in studio, a partire dalla visita di screening. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché binimetinib ed encorafenib hanno il potenziale per effetti teratogeni

o effetti abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con encorafenib e binimetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, disfunzione cardiaca, infezione polmonare incontrollata, edema polmonare o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Nota: i partecipanti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata possono essere arruolati. Se positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o l'antigene di superficie, i partecipanti devono essere trattati con tenofovir o entecavir e il carico di acido desossiribonucleico (DNA) virale dell'epatite B deve essere <2000 UI/mL
• Seconda neoplasia attiva che richiede un trattamento diverso dalla resezione minore di tumori indolenti come i tumori delle cellule basali e della pelle squamosa.
• Partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che non assumano farmaci anti-HIV appropriati con una conta dei CD4 > 200. In caso contrario, potrebbe esserci un aumento del rischio di infezioni.
• Storia di un midollo osseo allogenico o trapianto di cellule staminali.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) <3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association maggiore o uguale a 2);
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da Multigated Acquisition Scan (MUGA) o ecocardiogramma transtoracico (TTE);
  • Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sistolica persistente maggiore o uguale a 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata);
  • Intervallo QTcF basale medio triplicato maggiore o uguale a 480 ms.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotta

assorbimento), o storia recente (minore o uguale a 3 mesi) di un'ostruzione intestinale parziale o completa, o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento di farmaci per via orale.

• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a CK elevato (ad es. Miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Anamnesi o evidenza attuale di RVO o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di maculopatia o retinopatia per le quali esiste un rischio aumentato

di essudazione indotta da MEK (ad esempio, retinopatia sierosa centrale).

• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari inferiori o uguali a 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
• Nota: i partecipanti con trombosi venosa profonda o emboli polmonari che non provocano instabilità emodinamica possono iscriversi purché siano in una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane.
• Nota: possono essere arruolati partecipanti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• - Partecipanti che assumono forti inibitori del CYP3A4 e induttori forti/moderati del CYP3A4