Encorafenib plus binimetinib voor mensen met BRAF V600 gemuteerd recidiverend/refractair HCL

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Histologisch bevestigde diagnose van HCL volgens morfologische en immunofenotypische criteria van de WHO-classificatie [WHO, 2008 herzien 2016] van lymfoïde neoplasmata. Deelnemers moeten ten minste een van de volgende indicaties voor therapie hebben:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1 x10(3)/mcl
  • Hemoglobine <10g/dL
  • Bloedplaatjes<100 x10(3)/mcL
  • Symptomatische splenomegalie
  • Vergroting van HCL-massa> 2 cm in korte as
  • Aantal leukemiecellen>5x10(3)/mcL

Deelnemers die in aanmerking komende bloedtellingen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie, zullen niet als niet-geschikt worden beschouwd als daaropvolgende bloedtellingen voorafgaand aan de start van de studietherapie fluctueren en niet meer in aanmerking komen tot het moment van de start van de studietherapie.

• Deelnemers moeten een BRAF V600-mutatie hebben, zoals bevestigd door vers beenmergaspiraat, perifeer bloedmonster of lymfeklier/massa door het Laboratory of Pathology, NCI. Dit kan worden gedaan door middel van PCR of op sequentie gebaseerde assays.
• Deelnemers die niet in aanmerking komen voor, niet in staat zijn om tijdig te verkrijgen, geen toegang hebben tot, niet bereid zijn om de Moxetumomab Pasudotox-studie bij NCI te ondergaan of hebben gefaald

• Refractaire of recidiverende ziekte, gedefinieerd als:

  • Refractair - geen respons of ziekteprogressie in <=1 jaar na eerstelijnsbehandeling met een purine-analoog, of
  • Terugval - terugval na behandeling met ten minste 1 eerdere purine-analoge behandeling
• Leeftijd >=18 jaar
• ECOG prestatiestatus <=2 (Karnofsky >=60%)

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine <= 3x bovengrens van normaal (ULN), tenzij consistent met de s van Gilbert (verhouding tussen totaal en direct bilirubine > 5)
  • AST en ALT <= 3x ULN
  • Alkalische fosfatase < 2,5x ULN
  • Serumcreatinine <= 1,5 mg/dL of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm, berekend met behulp van eGFR
  • Serumalbumine >= 2 g/dL
  • Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio < 2,5x ULN (bij gebruik van warfarine, PT/INR < 3,5x ULN; bij gebruik van een ander antistollingsmiddel, protrombinetijd (PT) < 2,5x ULN
  • Fibrinogeen >= 0,5x ondergrens van normaal

• De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend, daarom moeten deelnemers effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals hieronder aangegeven.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en geen eicellen doneren voorafgaand aan het begin van het onderzoek en/of de duur van de onderzoeksbehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Het is mogelijk dat encorafenib CYP3A4 induceert, wat de effectiviteit van hormonale anticonceptiemethoden kan verminderen. Daarom is het gebruik van ten minste 1 vorm van niet-hormonale anticonceptie vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens het onderzoek

behandeling in dit onderzoek. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of vrouwen die premenarchaal of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak). Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

--Mannelijke deelnemers moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling. Als de mannelijke deelnemer een partner heeft die zwanger kan worden, dient de partner ook anticonceptie te gebruiken via

90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers afzien van het doneren van sperma tijdens de onderzoeksbehandeling en tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, komen in aanmerking als te hebben voldaan aan de eis van een zeer effectieve anticonceptiemethode.

• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Moet zich mede inschrijven voor studie 10-C-0066: Verzameling van menselijke monsters om harige cellen en andere leukemieën te bestuderen en om recombinante immunotoxinen te ontwikkelen voor de behandeling van kanker

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling chemotherapie, immunotherapie, onderzoeksmiddel of radiotherapie hebben gehad.
• Voorafgaande therapie met encorafenib en/of binimetinib
• Deelnemers die binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een ander onderzoeksmiddel krijgen of een onderzoeksmiddel hebben gekregen.
• Deelnemers die minder dan of gelijk aan 6 weken voor aanvang van de studiebehandeling een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of encorafenib of hun hulpstoffen
• Onvermogen om onderzoeksgeneesmiddelen door te slikken en vast te houden.

Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de studiebehandeling, te beginnen met het screeningsbezoek. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat binimetinib en encorafenib teratogeen kunnen zijn

of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met encorafenib en binimetinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, hartdisfunctie, ongecontroleerde longinfectie, longoedeem of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bewijs van een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Opmerking: deelnemers met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven. Indien positief voor Hepatitis B-kernantilichaam of oppervlakte-antigeen, moeten de deelnemers Tenofovir of Entecavir gebruiken en moet Hepatitis B Viraal deoxyribonucleïnezuur (DNA) belasting <2000 IE/ml zijn
• Actieve tweede maligniteit die een andere behandeling vereist dan een kleine resectie van indolente kankers zoals basaalcelkanker en plaveiselhuidkanker.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve deelnemers, tenzij ze geschikte anti-HIV-medicatie gebruiken met een CD4-telling van> 200. Anders bestaat er mogelijk een verhoogd risico op infecties.
• Geschiedenis van een allogene beenmerg- of stamceltransplantatie.
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) <3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association hoger dan of gelijk aan 2);
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met Multigated Acquisition Scan (MUGA) of transthoracaal echocardiogram (TTE);
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 160 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 100 mmHg ondanks huidige therapie;
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
  • Drievoudig gemiddeld baseline QTcF-interval groter dan of gelijk aan 480 ms.
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm met verminderde darmfunctie).

absorptie), of recente (minder dan of gelijk aan 3 maanden) voorgeschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.

• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van RVO of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); voorgeschiedenis van maculopathie of retinopathie waarvoor een verhoogd risico bestaat

van door MEK geïnduceerd exsudaat (bijv. centrale sereuze retinopathie).

• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen minder dan of gelijk aan 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie.
• Opmerking: deelnemers met diepe veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
• Opmerking: deelnemers met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Deelnemers die sterke CYP3A4-remmers en sterke/matige CYP3A4-inductoren gebruiken