Энкорафениб плюс биниметиниб для людей с рецидивирующим/рефрактерным HCL с мутацией BRAF V600

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Гистологически подтвержденный диагноз ВКЛ по морфологическим и иммунофенотипическим критериям классификации ВОЗ [ВОЗ, 2008 г., редакция 2016 г.] лимфоидного новообразования. Участники должны иметь хотя бы одно из следующих показаний к терапии:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1 x 10(3)/мкл
  • Гемоглобин <10 г/дл
  • Тромбоциты <100 x 10(3)/мкл
  • Симптоматическая спленомегалия
  • Увеличение массы HCL > 2 см по короткой оси
  • Количество лейкозных клеток > 5x10(3)/мкл

Участники, у которых в течение 4 недель до начала исследуемой терапии были получены соответствующие анализы крови, не будут считаться непригодными, если последующие показатели крови до начала исследуемой терапии колеблются и становятся непригодными вплоть до момента начала исследуемой терапии.

• У участников должна быть мутация BRAF V600, подтвержденная свежим аспиратом костного мозга, образцом периферической крови или лимфатическим узлом/массой лабораторией патологии NCI. Это можно сделать с помощью ПЦР или анализов на основе последовательности.
• Участники, которые не соответствуют требованиям, не могут получить своевременную заявку, не могут получить доступ, не желают проходить или не прошли испытание моксетумомаба пазудокса в NCI

• Рефрактерное или рецидивирующее заболевание определяется как:

  • Рефрактерный - отсутствие ответа или прогрессирование заболевания в течение <= 1 года после лечения первой линии аналогом пурина, или
  • Рецидив - рецидив после лечения по крайней мере 1 предшествующим лечением аналогом пурина.
• Возраст >=18 лет
• Статус производительности ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60%)

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Общий билирубин <= 3-кратный верхний предел нормы (ВГН), если не соответствует критерию Гилберта (соотношение между общим и прямым билирубином > 5)
  • АСТ и АЛТ <= 3x ВГН
  • Щелочная фосфатаза < 2,5x ULN
  • Креатинин сыворотки <= 1,5 мг/дл или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы, рассчитанным с использованием рСКФ
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
  • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение < 2,5x ВГН (при приеме варфарина ПВ/МНО < 3,5x ВГН; при приеме любого другого антикоагулянта протромбиновое время (ПВ) < 2,5x ВГН
  • Фибриноген >= 0,5x нижний предел нормы

• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно, поэтому участники должны использовать эффективные методы контрацепции, как указано ниже.

  • Женщины детородного возраста (FOCBP), которые ведут активную половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции и не сдавать яйцеклетки до включения в исследование и/или продолжительности исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. . Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Энкорафениб может индуцировать CYP3A4, что может снижать эффективность методов гормональной контрацепции. Таким образом, во время исследования женщинам детородного возраста необходимо использовать по крайней мере 1 форму негормональной контрацепции.

лечения в этом исследовании. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия), или находящиеся в пременархальном или постменопаузальном периоде (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

-- Участники мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 90 дней после прекращения системного воздействия исследуемого препарата/лечения. Если у участника-мужчины есть партнер, способный к деторождению, партнер также должен использовать контрацепцию через

90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата/лечения. Кроме того, участники мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата/лечения. Мужчины, перенесшие вазэктомию, соответствуют требованиям высокоэффективного метода контроля над рождаемостью.

• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Должен участвовать в исследовании 10-C-0066: Сбор образцов человека для изучения волосатоклеточных и других лейкозов, а также для разработки рекомбинантных иммунотоксинов для лечения рака

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию, исследуемый агент или лучевую терапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая терапия энкорафенибом и/или биметинибом
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемый агент в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники, перенесшие серьезную операцию менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или энкорафениба или их вспомогательных веществ.
• Неспособность глотать и удерживать исследуемые препараты.

Беременна, кормит грудью или ожидает зачатия в течение предполагаемой продолжительности исследуемого лечения, начиная со скринингового визита. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку биметиниб и энкорафениб обладают потенциалом тератогенного действия.

или абортивных эффектов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энкорафенибом и биниметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сердечную дисфункцию, неконтролируемую легочную инфекцию, отек легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Доказательства активной инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС). Примечание. Могут быть зачислены участники с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС. В случае положительного результата на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген участники должны принимать тенофовир или энтекавир, а нагрузка дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В должна быть <2000 МЕ/мл.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, требующее лечения, кроме незначительной резекции индолентного рака, такого как базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные участники, если они не принимают соответствующие препараты против ВИЧ с числом CD4 > 200. В противном случае может возникнуть повышенный риск заражения.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <3 месяцев до начала исследуемой терапии
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (оценка по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше или равна 2);
  • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ);
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление выше или равное 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление выше или равное 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
  • Трехкратный средний базовый интервал QTcF больше или равен 480 мс.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки с уменьшением кишечной

всасывание) или недавняя (менее или равная 3 месяцам) частичная или полная кишечная непроходимость в анамнезе или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов.

• Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Анамнез или текущие данные о ОВС или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история макулопатии или ретинопатии, для которых существует повышенный риск

индуцированной МЕК экссудации (например, центральная серозная ретинопатия).

• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий менее чем за 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.
• Примечание. Участникам с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, разрешается участвовать, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
• Примечание. Могут быть зарегистрированы участники с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Участники, принимающие сильные ингибиторы CYP3A4 и сильные/умеренные индукторы CYP3A4