ネオアンチゲン負荷が高いと予測される男性における前立腺がんの治療のためのデュルバルマブとオラパリブ

包含基準:

• 前立腺腺癌の組織学的確認
• -患者は、放射線療法および/または前立腺切除術のいずれかからなる前立腺癌の決定的な局所療法を受けている必要があります（前立腺切除後のサルベージまたはアジュバント放射線療法は除外されません）。

• -PSA倍加時間（PSADT）= <10か月で、以前の根治的放射線のみを受けた場合（以前に前立腺切除術が行われた場合はPSA閾値は必要ありません）、PSAは>= 2 ng / mlでなければなりません：

  • PSADT の計算には、無作為化前の過去 6 か月間に記録されたすべての PSA 値 > 0.2 ng/ml を含める必要があり、最低 3 つの値を少なくとも 2 週間間隔を空けて、含まれる各値を同じ検査室で測定することが望ましい。 局所療法前に得られたPSA値は除外されます
  • PSADT の計算は、PSA の自然対数に基づいています。
• -以前のサルベージ放射線、または疾患の特徴および/または被験者の併存疾患に基づく被験者の好みまたは臨床評価による局所サルベージ放射線の候補ではない
• 以前のホルモン療法（すなわち アンドロゲン除去療法) ネオアジュバント/同時/アジュバント療法として根治的放射線療法が許可されている場合、プロトコルごとに治療開始の 6 か月以上前に中止され、かつテストステロンが 150 ng/dl 以上であることが条件となります。

• -研究療法開始日の6週間前までに、胸部/腹部/骨盤の全身骨スキャンおよびコンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による画像診断で転移性疾患の証拠がない。 開始日から 6 週間以内の PSMA 陽電子放出断層撮影法 (PET) またはフルシクロビン スキャンは、他の画像検査に取って代わる場合があります。

  • 少数転移性疾患（すなわち、 =< 3 サイト) 高度な画像処理でのみ検出可能 (例: PSMAまたはフルシクロビンPET）が適格です
  • -短軸が2cm未満の腹部または骨盤リンパ節が許可されます

• バイオマーカー陽性:

  • -Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) 認定検査室または
  • MMRd/MSI-high - CLIA/CAP 認定ラボで実施された臨床グレードのアッセイを使用して文書化されている、または
  • 相同組換え遺伝子における機能喪失変異（すなわち、 相同組換え欠損; HRD) CLIA/CAP認定ラボで実施された臨床グレードのシーケンスアッセイを使用して文書化されています。 相同組換え遺伝子には、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｄ、ＮＢＮ、ＧＥＮ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＭＲＥ１１Ａ、ＢＲＩＰ１１Ａ、ＦＡＭ１７５Ａが含まれるが、これらに限定されない。
• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 書面によるインフォームドコンセントと、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した現地で必要な承認 (例: 健康保険の相互運用性と説明責任に関する法律)
• -研究登録時の年齢> 18歳。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<1
• -ヘモグロビン> = 10.0 g / dLで、過去28日間輸血なし（研究治療の投与前の28日以内）
• -絶対好中球数（ANC）は> = 1.5 x 10 ^ 9 / L（研究治療の投与前の28日以内）
• -血小板数> = 100 x 10 ^ 9 / L（研究治療の投与前28日以内）
• -血清ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（ULN）（研究治療の投与前28日以内）。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に抱合されていない持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されません。医師と相談した場合にのみ許可されます。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 機関の正常上限be =< 5 x ULN (試験治療の投与前28日以内)
• -患者は、クレアチニンクリアランス（CL）がCockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間の尿収集によって> = 51 mL / minでなければなりません（研究治療の投与前の28日以内）
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
• -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません
• 体重 > 30 kg
• 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。

除外基準:

• -ネオアジュバント設定で行われない限り、前立腺癌に対する以前の化学療法、および最後の投与が登録の6か月以上前の場合
• -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤による以前の治療
• -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

  • -根治目的で治療され、活動性疾患が知られていない悪性腫瘍 デュルバルマブの初回投与の3年以上前で、再発の可能性が低い
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• 安静時心電図 (ECG) を示す安静時心電図 (ECG) は、治療する医師によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示します (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、フリデリシアによる補正 QT 間隔 [QTcF] 延長 > 470 ms、電解質障害など)。 )、または先天性 QT 延長症候群の患者

• 未解決の毒性 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 以前の抗がん治療から 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く

  • -グレード2以上の神経障害を有する患者は、研究担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
  • -デュルバルマブまたはオラパリブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある患者は、研究の医師と相談した後にのみ含めることができます
• 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例には、高解像度コンピューター断層撮影 (HRCT) スキャンでの広範な両側性肺疾患、制御不能な心室性不整脈、最近 (3 か月以内) の心筋梗塞、制御不能な大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群が含まれますが、これらに限定されません。 、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、またはインフォームドコンセントを得ることができない精神障害
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者

• 免疫無防備状態の患者、例えば、制御されていないヒト免疫不全ウイルス (HIV) の患者。 HIV+ 患者は、高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) を受けており、疾患が制御されている場合、研究に参加することが許可されます: CD4 >= 350 細胞/mcl、検出不能なウイルス量、および予防的 (PPX) 抗生物質なし

  • 注: HIV スクリーニングは、この研究に適格である必要はありません。
• -結核を含む活動性感染症（結核検査は、標準的な臨床診療ごとに必要と判断された場合にのみ実施されます）、B型肝炎（陽性であることが知られているB型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原[HBsAg]の結果）、C型肝炎。過去または解決されたHBV感染（定義B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在) が適格であるため。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、スポンサーの研究者との相談後にのみ含まれます
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者

• -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -デュルバルマブの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、デュルバルマブを投与されている間、およびデュルバルマブの最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
• -癌治療のために化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法またはホルモン療法を同時に受けている患者または研究治療の3週間以内。 -がんに関連しない状態に対するホルモン療法の同時使用（ホルモン補充療法など）は許容されます
• -治験薬の初回投与から4週間以内に骨髄の30％以上または広い範囲の放射線を照射する放射線療法治療
• -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 -研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は2週間です
• 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です
• -研究治療の開始から2週間以内の大手術および患者は、大手術の影響から回復している必要があります
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）
• -過去3か月以内に治験薬を投与した別の臨床研究への参加
• -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）または支持的ケアでない限り、臨床研究中またはこの介入研究のフォローアップ期間中
• -オラパリブまたはデュルバルマブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者
• 研究の計画および/または実施への関与