Durvalumab a Olaparib pro léčbu rakoviny prostaty u mužů, u nichž se předpokládá vysoká neoantigenová nálož

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení adenokarcinomu prostaty
• Pacient musí podstoupit definitivní lokální terapii rakoviny prostaty, sestávající buď z radiační terapie a/nebo prostatektomie (záchranné nebo adjuvantní ozařování po prostatektomii není vyloučeno)

• PSA musí být >= 2 ng/ml, pokud byla podána pouze předchozí definitivní radiace (není vyžadována žádná prahová hodnota PSA, pokud byla provedena předchozí prostatektomie) s dobou zdvojnásobení PSA (PSADT) =< 10 měsíců:

  • Výpočet PSADT musí zahrnovat všechny zaznamenané hodnoty PSA > 0,2 ng/ml za posledních 6 měsíců před randomizací, s minimálně 3 hodnotami s odstupem alespoň 2 týdnů, přičemž každá zahrnutá hodnota je přednostně měřena ve stejné laboratoři. Hodnoty PSA získané před lokalizovanou terapií budou vyloučeny
  • Výpočet PSADT je ​​založen na přirozeném logaritmu PSA
• Předchozí záchranné záření nebo nekandidát na lokalizované záchranné záření z důvodu preference subjektu nebo klinického hodnocení založeného na charakteristikách onemocnění a/nebo komorbiditách subjektu
• Předchozí hormonální léčba (tj. androgenní deprivační terapie), pokud je podávána jako neoadjuvantní/souběžná/adjuvantní terapie spolu s definitivním ozařováním je povolena za předpokladu, že byla zastavena >= 6 měsíců před zahájením léčby podle protokolu A testosteron je >= 150 ng/dl

• Žádné známky metastatického onemocnění při zobrazování pomocí skenu kostí celého těla a počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) hrudníku/břicha/pánve během 6 týdnů před dnem zahájení studijní terapie. PSMA pozitronová emisní tomografie (PET) nebo fluciklovinový sken do 6 týdnů od počátečního dne mohou nahradit jiné zobrazovací studie.

  • Pacienti s oligometastatickým onemocněním (tj. =< 3 místa) detekovatelné pouze na pokročilém zobrazování (např. PSMA nebo fluciclovine PET) jsou způsobilé
  • Břišní nebo pánevní lymfatické uzliny měřící =< 2 cm v krátké ose jsou povoleny

• Pozitivní biomarker:

  • Bialelické mutace inaktivující CDK12, jak jsou dokumentovány pomocí sekvenačního testu klinického stupně provedeného v certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) nebo
  • MMRd/MSI-high, jak je zdokumentováno pomocí testu klinické kvality provedeného v laboratoři s certifikací CLIA/CAP nebo
  • Ztráta funkčních mutací v genech homologní rekombinace (tj. deficit homologní rekombinace; HRD), jak je zdokumentováno pomocí sekvenačního testu klinického stupně provedeného v laboratoři s certifikací CLIA/CAP. Homologní rekombinantní geny zahrnují, ale bez omezení, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Věk > 18 let v době vstupu do studia.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) být >= 1,5 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Sérový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před podáním studijní léčby). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Pacient musí mít clearance kreatininu (CL) >= 51 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo pomocí 24hodinového sběru moči pro stanovení clearance kreatininu (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 16 týdnů
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie rakoviny prostaty, pokud nebyla provedena v neoadjuvantní léčbě a pokud byla poslední dávka > 6 měsíců před zařazením do studie
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 3 roky před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Klidový elektrokardiogram (EKG) ukazující na nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení ošetřujícího lékaře (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval prodloužením Fridericia [QTcF] > 470 ms, poruchy elektrolytů atd. .), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo olaparibem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, rozsáhlé bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), nekontrolovaná ventrikulární arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly , intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace

• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti s nekontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV). HIV+ pacientům bude povolena studie, pokud budou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) a onemocnění bude pod kontrolou: CD4 >= 350 buněk/mcl, nedetekovatelná virová zátěž a žádná profylaktická (PPX) antibiotika

  • Poznámka: Pro tuto studii není vyžadován screening HIV
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (testování na TBC se provádí pouze v případě, že je to standardní klinickou praxí považováno za nezbytné), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]), hepatitidy C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definováno protože přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se zkoušejícím sponzorem
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a do 30 dnů po poslední dávce durvalumabu
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli chemoterapii, imunoterapii, biologickou, radioterapii nebo hormonální terapii pro léčbu rakoviny současně nebo do 3 týdnů od studijní léčby. Současné použití hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 3 měsících
• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) nebo podpůrnou péči, během klinické studie nebo během období sledování této intervenční studie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie