Durvalumabe e Olaparibe para o tratamento do câncer de próstata em homens com alta carga de neoantígenos

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de adenocarcinoma da próstata
• O paciente deve ter recebido terapia local definitiva para câncer de próstata, consistindo em radioterapia e/ou prostatectomia (resgate ou radiação adjuvante pós-prostatectomia não é excludente)

• O PSA deve ser >= 2 ng/ml se recebido apenas radiação definitiva anterior (não é necessário limiar de PSA se a prostatectomia anterior foi realizada) com um tempo de duplicação do PSA (PSADT) =< 10 meses:

  • O cálculo do PSADT deve incluir todos os valores de PSA > 0,2 ng/ml registrados nos últimos 6 meses antes da randomização, com um mínimo de 3 valores espaçados com pelo menos 2 semanas de intervalo, com cada valor incluído preferencialmente medido no mesmo laboratório. Os valores de PSA obtidos antes da terapia localizada serão excluídos
  • O cálculo do PSADT é baseado no logaritmo natural do PSA
• Radiação de resgate anterior ou não candidato a radiação de resgate localizada devido à preferência do sujeito ou avaliação clínica com base nas características da doença e/ou comorbidades do sujeito
• Terapia hormonal anterior (ou seja, terapia de privação de androgênio) quando administrada como terapia neoadjuvante/concomitante/adjuvante junto com a radiação definitiva é permitida, desde que tenha sido interrompida >= 6 meses antes do início do tratamento de acordo com o protocolo E a testosterona é >= 150 ng/dl

• Nenhuma evidência de doença metastática na imagem por cintilografia óssea de corpo inteiro e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do tórax/abdômen/pelve dentro de 6 semanas antes do dia de início da terapia do estudo. PSMA tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou varredura de fluciclovina dentro de 6 semanas do dia de início pode substituir outros estudos de imagem.

  • Pacientes com doença oligometastática (i.e. =< 3 sites) detectável apenas em imagens avançadas (por exemplo, PSMA ou fluciclovina PET) são elegíveis
  • Linfonodos abdominais ou pélvicos medindo = < 2 cm no eixo curto são permitidos

• Biomarcador positivo:

  • Mutações bialélicas de inativação de CDK12 conforme documentadas usando um ensaio de sequenciamento de grau clínico realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) ou
  • MMRd/MSI-alto conforme documentado usando um ensaio de grau clínico realizado em um laboratório certificado pela CLIA/CAP ou
  • Perda de mutações de função em genes de recombinação homóloga (ou seja, deficiência de recombinação homóloga; HRD) conforme documentado usando um ensaio de sequenciamento de grau clínico realizado em um laboratório certificado pela CLIA/CAP. Os genes de recombinação homólogos incluem, mas não se limitam a BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• A contagem absoluta de neutrófilos (ANC) é >= 1,5 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• O paciente deve ter depuração de creatinina (CL) >= 51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 16 semanas
• Peso corporal > 30 kg
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia para câncer de próstata, a menos que seja realizada no cenário neoadjuvante e se a última dose foi > 6 meses antes da inscrição
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparibe

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 3 anos antes da primeira dose de durvalumabe e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo médico assistente (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Fridericia [QTcF] prolongamento > 470 ms, distúrbios eletrolíticos etc. .), ou pacientes com síndrome do QT longo congênito

• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou olaparibe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior , doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo

• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) descontrolado. Os pacientes HIV+ serão admitidos no estudo se estiverem em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) e a doença estiver controlada: CD4 >= 350 células/mcl, carga viral indetectável e sem antibióticos profiláticos (PPX)

  • Observação: a triagem de HIV não é necessária para ser elegível para este estudo
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (teste de TB realizado apenas se considerado necessário pela prática clínica padrão), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador patrocinador
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de durvalumabe. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo durvalumabe e até 30 dias após a última dose de durvalumabe
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia, imunoterapia, biológico, radioterapia ou terapia hormonal para tratamento de câncer concomitantemente ou dentro de 3 semanas do tratamento do estudo. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nos últimos 3 meses
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um tratamento observacional (não intervencional) ou de suporte, durante o estudo clínico ou durante o período de acompanhamento deste estudo intervencional
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a olaparibe ou durvalumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo