Durvalumab en Olaparib voor de behandeling van prostaatkanker bij mannen waarvan wordt voorspeld dat ze een hoge neoantigeenbelasting hebben

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van adenocarcinoom van de prostaat
• De patiënt moet een definitieve lokale therapie voor prostaatkanker hebben gekregen, bestaande uit radiotherapie en/of prostatectomie (berging of adjuvante bestraling na prostatectomie is niet exclusief)

• PSA moet >= 2 ng/ml zijn als alleen voorafgaande definitieve bestraling is ontvangen (geen PSA-drempel vereist als eerdere prostatectomie is uitgevoerd) met een PSA-verdubbelingstijd (PSADT) =< 10 maanden:

  • PSADT-berekening moet alle geregistreerde PSA-waarden > 0,2 ng/ml in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie omvatten, met een minimum van 3 waarden met een tussenpoos van ten minste 2 weken, waarbij elke opgenomen waarde bij voorkeur in hetzelfde laboratorium wordt gemeten. PSA-waarden verkregen voorafgaand aan lokale therapie worden uitgesloten
  • De berekening van PSADT is gebaseerd op de natuurlijke log van PSA
• Eerdere bergingsstraling of geen kandidaat voor gelokaliseerde bergingsstraling vanwege de voorkeur van de patiënt of klinische beoordeling op basis van ziektekenmerken en/of comorbiditeit van de patiënt
• Voorafgaande hormonale therapie (d.w.z. androgeendeprivatietherapie) wanneer gegeven als neoadjuvante/concurrente/adjuvante therapie samen met definitieve bestraling is toegestaan, op voorwaarde dat dit >= 6 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling volgens protocol werd gestopt EN testosteron >= 150 ng/dl is

• Geen bewijs van gemetastaseerde ziekte op beeldvorming door botscan van het hele lichaam en computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borst/buik/bekken binnen 6 weken vóór de startdag van de studietherapie. PSMA-positronemissietomografie (PET) of fluciclovine-scan binnen 6 weken na de startdag kunnen andere beeldvormende onderzoeken vervangen.

  • Patiënten met oligometastatische ziekte (d.w.z. =< 3 locaties) alleen detecteerbaar op geavanceerde beeldvorming (bijv. PSMA of fluciclovine PET) komen in aanmerking
  • Buik- of bekkenlymfeklieren met een lengte van =< 2 cm in de korte as zijn toegestaan

• Biomarker positief:

  • Biallelische CDK12-inactiverende mutaties zoals gedocumenteerd met behulp van een sequencing-assay van klinische kwaliteit uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) gecertificeerd laboratorium of
  • MMRd/MSI-hoog zoals gedocumenteerd met behulp van een test van klinische kwaliteit uitgevoerd in een CLIA/CAP-gecertificeerd laboratorium of
  • Functieverlies-mutaties in homologe recombinatiegenen (d.w.z. homologe recombinatiedeficiëntie; HRD) zoals gedocumenteerd met behulp van een sequencing-assay van klinische kwaliteit, uitgevoerd in een CLIA/CAP-gecertificeerd laboratorium. Homologe recombinatiegenen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 1
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet be =< 5 x ULN (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• De patiënt moet een creatinineklaring (CL) >= 51 ml/min hebben volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben >= 16 weken
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere chemotherapie voor prostaatkanker, tenzij neoadjuvante behandeling, en als de laatste dosis > 6 maanden vóór inschrijving was
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab
• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief olaparib

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 3 jaar vóór de eerste dosis durvalumab en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Rust-elektrocardiogram (ECG) dat ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de behandelend arts (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Fridericia [QTcF]-verlenging > 470 ms, elektrolytstoornissen, enz. .), of patiënten met het aangeboren lange-QT-syndroom

• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of olaparib, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, uitgebreide bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom , interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren

• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV+-patiënten worden toegelaten tot het onderzoek als ze zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen en de ziekte onder controle is: CD4 >= 350 cellen/mcl, niet-detecteerbare virale belasting en geen profylactische (PPX) antibiotica

  • Opmerking: HIV-screening is niet vereist om in aanmerking te komen voor dit onderzoek
• Actieve infectie waaronder tuberculose (tbc-testen worden alleen uitgevoerd als dit noodzakelijk wordt geacht volgens de standaard klinische praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd aangezien de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) in aanmerking komen. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de sponsoronderzoeker
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze durvalumab krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis durvalumab
• Patiënten die gelijktijdig of binnen 3 weken na de studiebehandeling chemotherapie, immunotherapie, biologische, radiotherapie of hormonale therapie krijgen voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct toegediend in de afgelopen 3 maanden
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het gaat om observationele (niet-interventionele) of ondersteunende zorg, tijdens de klinische studie of tijdens de follow-upperiode van deze interventionele studie
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of durvalumab of een van de hulpstoffen van het product
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek