Durvalumab og Olaparib til behandling af prostatacancer hos mænd, der forventes at have en høj neoantigenbelastning

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af adenocarcinom i prostata
• Patienten skal have modtaget definitiv lokal behandling for prostatacancer, bestående af enten strålebehandling og/eller prostatektomi (bjærgning eller adjuverende strålebehandling efter prostatektomi er ikke udelukkende)

• PSA skal være >= 2 ng/ml, hvis kun modtaget forudgående definitiv stråling (ingen PSA-tærskel påkrævet, hvis tidligere prostatektomi blev udført) med en PSA-fordoblingstid (PSADT) =< 10 måneder:

  • PSADT-beregningen skal omfatte alle registrerede PSA-værdier > 0,2 ng/ml over de seneste 6 måneder før randomisering, med minimum 3 værdier fordelt på mindst 2 ugers mellemrum, hvor hver inkluderet værdi fortrinsvis måles på samme laboratorium. PSA-værdier opnået før lokaliseret behandling vil blive udelukket
  • Beregningen af ​​PSADT er baseret på den naturlige log af PSA
• Tidligere redningsstråling eller ikke en kandidat til lokaliseret redningsstråling på grund af forsøgspersonens præference eller klinisk vurdering baseret på sygdomskarakteristika og/eller emne-komorbiditeter
• Tidligere hormonbehandling (dvs. androgen deprivationsterapi), når den gives som neoadjuverende/samtidig/adjuverende terapi sammen med definitiv stråling er tilladt, forudsat at denne blev stoppet >= 6 måneder før påbegyndelse af behandling ifølge protokol OG testosteron er >= 150 ng/dl

• Ingen tegn på metastatisk sygdom ved billeddannelse ved helkropsknoglescanning og computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af brystet/maven/bækkenet inden for 6 uger før startdagen for studieterapien. PSMA positronemissionstomografi (PET) eller fluciclovin-scanning inden for 6 uger efter startdagen kan erstatte andre billeddiagnostiske undersøgelser.

  • Patienter med oligometastatisk sygdom (dvs. =< 3 steder) kan kun påvises på avanceret billedbehandling (f.eks. PSMA eller fluciclovine PET) er berettigede
  • Abdominale eller bækkenlymfeknuder, der måler =< 2 cm i kort akse, er tilladt

• Biomarkør positiv:

  • Biallel CDK12-inaktiverende mutationer som dokumenteret ved hjælp af en klinisk grad sekventeringsanalyse udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) certificeret laboratorium eller
  • MMRd/MSI-høj som dokumenteret ved hjælp af et assay af klinisk kvalitet udført i et CLIA/CAP-certificeret laboratorium eller
  • Tab af funktionsmutationer i homologe rekombinationsgener (dvs. homolog rekombinationsmangel; HRD) som dokumenteret ved hjælp af et sekventeringsassay af klinisk kvalitet udført i et CLIA/CAP-certificeret laboratorium. Homologe rekombinationsgener inkluderer, men ikke begrænset til, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Alder > 18 år ved studieoptagelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) være >= 1,5 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienten skal have kreatininclearance (CL) >= 51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Patienter skal have en forventet levetid >= 16 uger
• Kropsvægt > 30 kg
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi for prostatacancer, medmindre det er udført i neoadjuverende omgivelser, og hvis den sidste dosis var > 6 måneder før indskrivning
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 3 år før den første dosis af durvalumab og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, vurderet af den behandlende læge (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval af Fridericia [QTcF] forlængelse > 470 m. elektrolytforstyrrelser, osv. .), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller olaparib, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, omfattende bilateral lungesygdom ved højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom , interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen

• Immunkompromitterede patienter, fx patienter med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV). HIV+-patienter vil få adgang til undersøgelsen, hvis de er i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) og sygdommen er kontrolleret: CD4 >= 350 celler/mcl, uopdagelig viral belastning og ingen profylaktisk (PPX) antibiotika

  • Bemærk: HIV-screening er ikke påkrævet for at være berettiget til denne undersøgelse
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (TB-test udføres kun, hvis det anses for nødvendigt i henhold til standard klinisk praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret) da tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med sponsor-investigator
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab
• Patienter, der modtager kemoterapi, immunterapi, biologisk, strålebehandling eller hormonbehandling til kræftbehandling samtidig med eller inden for 3 uger efter undersøgelsesbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 3 måneder
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er en observationel (ikke-interventionel) eller understøttende behandling, mens du er på den kliniske undersøgelse eller i opfølgningsperioden for denne interventionelle undersøgelse
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller durvalumab eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen