Durvalumab og Olaparib for behandling av prostatakreft hos menn som er spådd å ha en høy neoantigenbelastning

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av adenokarsinom i prostata
• Pasienten må ha mottatt definitiv lokal terapi for prostatakreft, bestående av enten strålebehandling og/eller prostatektomi (berging eller adjuvant strålebehandling etter prostatektomi er ikke utelukkende)

• PSA må være >= 2 ng/ml hvis kun mottatt tidligere definitiv stråling (ingen PSA-terskel nødvendig hvis tidligere prostatektomi ble utført) med en PSA-doblingstid (PSADT) =< 10 måneder:

  • PSADT-beregningen må inkludere alle registrerte PSA-verdier > 0,2 ng/ml de siste 6 månedene før randomisering, med minimum 3 verdier fordelt på minst 2 ukers mellomrom, med hver inkludert verdi fortrinnsvis målt ved samme laboratorium. PSA-verdier oppnådd før lokalisert behandling vil bli ekskludert
  • Beregningen av PSADT er basert på den naturlige loggen til PSA
• Tidligere bergingsstråling eller ikke en kandidat for lokalisert bergingsstråling på grunn av forsøkspersonpreferanse eller klinisk vurdering basert på sykdomskarakteristikker og/eller pasientkomorbiditeter
• Tidligere hormonbehandling (dvs. androgen deprivasjonsterapi) når gitt som neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi sammen med definitiv stråling er tillatt, forutsatt at denne ble stoppet >= 6 måneder før behandlingsstart i henhold til protokoll OG testosteron er >= 150 ng/dl

• Ingen tegn på metastatisk sykdom ved bildediagnostikk ved benskanning av hele kroppen og computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) av brystet/abdomen/bekkenet innen 6 uker før studiebehandlingens startdag. PSMA positronemisjonstomografi (PET) eller fluciklovinskanning innen 6 uker etter startdagen kan erstatte andre avbildningsstudier.

  • Pasienter med oligometastatisk sykdom (dvs. =< 3 steder) kun påviselig på avansert bildebehandling (f.eks. PSMA eller fluciklovin PET) er kvalifisert
  • Abdominale eller bekkenlymfeknuter som måler =< 2 cm i kort akse er tillatt

• Biomarkør positiv:

  • Bialleliske CDK12-inaktiverende mutasjoner som dokumentert ved bruk av en sekvenseringsanalyse av klinisk kvalitet utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) sertifisert laboratorium eller
  • MMRd/MSI-høy som dokumentert ved bruk av en analyse av klinisk karakter utført i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium eller
  • Tap av funksjonsmutasjoner i homologe rekombinasjonsgener (dvs. homolog rekombinasjonsmangel; HRD) som dokumentert ved bruk av en sekvenseringsanalyse av klinisk kvalitet utført i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium. Homologe rekombinasjonsgener inkluderer, men ikke begrenset til, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Alder > 18 år ved studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 1
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) være >= 1,5 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være =< 5 x ULN (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Pasienten må ha kreatininclearance (CL) >= 51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Pasienter må ha forventet levealder >= 16 uker
• Kroppsvekt > 30 kg
• Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi for prostatakreft, med mindre gjort i neoadjuvant setting, og hvis siste dose var > 6 måneder før innskrivning
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 3 år før første dose av durvalumab og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av den behandlende legen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall av Fridericia [QTcF]-forlengelse > 470 elektrolyttforstyrrelser, etc. .), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom

• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller olaparib kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, omfattende bilateral lungesykdom ved høyoppløselig computertomografi (HRCT), ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom , interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen

• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter med ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV). HIV+-pasienter vil bli tillatt i studien hvis de er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) og sykdom er kontrollert: CD4 >= 350 celler/mcl, uoppdagbar virusmengde og ingen profylaktisk (PPX) antibiotika

  • Merk: HIV-screening er ikke nødvendig for å være kvalifisert for denne studien
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB-testing kun utført hvis det anses nødvendig i henhold til standard klinisk praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert da tilstedeværelsen av hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med sponsorutforsker
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av durvalumab. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får durvalumab og inntil 30 dager etter siste dose av durvalumab
• Pasienter som mottar kjemoterapi, immunterapi, biologisk, strålebehandling eller hormonbehandling for kreftbehandling samtidig eller innen 3 uker etter studiebehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt
• Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 3 månedene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons- (ikke-intervensjonell) eller støttende behandling, mens du er på den kliniske studien eller under oppfølgingsperioden for denne intervensjonsstudien
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller durvalumab eller noen av hjelpestoffene i produktet
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien