Durvalumabi ja olaparibi eturauhassyövän hoitoon miehillä, joilla ennustetaan olevan korkea neoantigeenikuormitus

Sisällyttämiskriteerit:

• Eturauhasen adenokarsinooman histologinen vahvistus
• Potilaan on täytynyt saada lopullista paikallista eturauhassyövän hoitoa, joka koostuu joko sädehoidosta ja/tai eturauhasleikkauksesta (eturauhasen poiston jälkeinen pelastus- tai adjuvanttisäteily ei ole poissulkevaa)

• PSA:n on oltava >= 2 ng/ml, jos hänelle on annettu vain aikaisempi lopullinen säteily (PSA-kynnystä ei vaadita, jos eturauhasen poisto on aiemmin tehty) ja PSA:n kaksinkertaistumisaika (PSADT) = < 10 kuukautta:

  • PSADT-laskelman tulee sisältää kaikki tallennetut PSA-arvot > 0,2 ng/ml viimeisen 6 kuukauden ajalta ennen satunnaistamista, vähintään 3 arvoa vähintään 2 viikon välein, ja jokainen mukana oleva arvo on mieluiten mitattu samassa laboratoriossa. Ennen paikallista hoitoa saadut PSA-arvot jätetään huomioimatta
  • PSADT:n laskenta perustuu PSA:n luonnolliseen logaritmiin
• Aikaisempi pelastussäteily tai ei ole ehdokas paikalliseen pelastussäteilyyn koehenkilön mieltymyksen tai sairauden ominaisuuksiin ja/tai koehenkilöön liittyviin sairauksiin perustuvan kliinisen arvioinnin vuoksi
• Aikaisempi hormonihoito (esim. androgeenideprivaatiohoito), kun se annetaan neoadjuvantti-/samanaikaisena/adjuvanttihoitona yhdessä lopullisen säteilyn kanssa, jos tämä lopetettiin >= 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista protokollan mukaan JA testosteroni on >= 150 ng/dl

• Ei näyttöä metastasoituneesta taudista rintakehän/vatsan/lantion koko kehon luukuvauksella ja tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) 6 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloituspäivää. PSMA-positroniemissiotomografia (PET) tai flusikloviiniskannaus kuuden viikon kuluessa aloituspäivästä voivat korvata muut kuvantamistutkimukset.

  • Potilaat, joilla on oligometastaattinen sairaus (esim. =< 3 kohtaa) havaittavissa vain edistyneellä kuvantamisella (esim. PSMA tai fluciclovine PET) ovat kelvollisia
  • Vatsan tai lantion imusolmukkeet, joiden mitat ovat < 2 cm lyhyellä akselilla, ovat sallittuja

• Biomarkkeri positiivinen:

  • Bialleeliset CDK12:ta inaktivoivat mutaatiot dokumentoituna kliinisen asteen sekvensointimäärityksellä, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) -sertifioidussa laboratoriossa tai
  • MMRd/MSI-korkea dokumentoituna kliinisen asteen määrityksellä, joka on suoritettu CLIA/CAP-sertifioidussa laboratoriossa tai
  • Toiminnallisten mutaatioiden menetys homologisissa rekombinaatiogeeneissä (esim. homologisen rekombinaation puutos; HRD), joka on dokumentoitu käyttämällä kliinisen asteen sekvensointimääritystä, joka suoritettiin CLIA/CAP-sertifioidussa laboratoriossa. Homologisia rekombinaatiogeenejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslaki), jotka on saatu potilaalta/laillisesta edustajasta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
• Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on >= 1,5 x 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Trombosyyttien määrä >= 100 x 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa neuvoteltuna.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen täytyy olla = < 5 x ULN (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Potilaan kreatiniinipuhdistuman (CL) on oltava >= 51 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeruu kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
• Potilaiden elinajanodote on oltava >= 16 viikkoa
• ruumiinpaino > 30 kg
• Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi eturauhassyövän kemoterapia, ellei sitä ole tehty neoadjuvanttihoitona ja jos viimeinen annos oli > 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi

• Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

  • Pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta >= 3 vuotta ennen ensimmäistä durvalumabiannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Lepoelektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia hoitavan lääkärin arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, korjattu QT-aika Fridericia [QTcF]-ajan pidentyessä > 470 ms, sähköisesti jne. .), tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka >= 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

  • Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
  • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai olaparibihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS/AML-oireita viittaavia piirteitä
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT), hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epästabiili selkäytimen kompressio, ylin onttolaskimo -oireyhtymä , interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen hankkimisen
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä

• Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joilla on hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV). HIV+-potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos he saavat erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) ja sairaus on hallinnassa: CD4 >= 350 solua/mcl, viruskuormitusta ei havaita eikä profylaktisia (PPX) antibiootteja ole

  • Huomautus: HIV-seulontaa ei vaadita ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB-testaus suoritetaan vain, jos se katsotaan tarpeelliseksi tavanomaisen kliinisen käytännön mukaan), hepatiitti B (tiedossa positiivinen hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg] tulos), hepatiitti C. Potilaat, joilla on ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty) koska hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] läsnäolo ja HBsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain sponsorin tutkijan kanssa kuultuaan
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta durvalumabihoidon aikana ja enintään 30 päivää viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista, sädehoitoa tai hormonihoitoa syövän hoitoon samanaikaisesti tai kolmen viikon sisällä tutkimushoidon jälkeen. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää
• Sädehoito yli 30 % luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella, jota on annettu viimeisten 3 kuukauden aikana
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnointi (ei interventiohoito) tai tukihoito, kliinisen tutkimuksen aikana tai tämän interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai durvalumabille tai jollekin valmisteen apuaineelle
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen