Durvalumab och Olaparib för behandling av prostatacancer hos män som förutspås ha en hög neoantigenbelastning

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av adenokarcinom i prostata
• Patienten måste ha fått definitiv lokal terapi för prostatacancer, bestående av antingen strålbehandling och/eller prostatektomi (räddning eller adjuvant strålbehandling efter prostatektomi är inte uteslutande)

• PSA måste vara >= 2 ng/ml om endast erhållits tidigare definitiv strålning (ingen PSA-tröskel krävs om tidigare prostatektomi utförts) med en PSA-fördubblingstid (PSADT) =< 10 månader:

  • PSADT-beräkningen måste inkludera alla registrerade PSA-värden > 0,2 ng/ml under de senaste 6 månaderna före randomisering, med minst 3 värden fördelade på minst 2 veckors mellanrum, med varje inkluderat värde helst mätt på samma laboratorium. PSA-värden som erhållits före lokaliserad terapi kommer att exkluderas
  • Beräkningen av PSADT baseras på den naturliga loggen för PSA
• Tidigare räddningsstrålning eller inte en kandidat för lokal räddningsstrålning på grund av patientens preferens eller klinisk bedömning baserad på sjukdomsegenskaper och/eller patientens samsjuklighet
• Tidigare hormonbehandling (dvs. androgenberövande terapi) när den ges som neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi tillsammans med definitiv strålning är tillåten, förutsatt att denna avbröts >= 6 månader före behandlingsstart enligt protokoll OCH testosteron är >= 150 ng/dl

• Inga tecken på metastaserande sjukdom vid avbildning genom helkroppsbensskanning och datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av bröstet/buken/bäckenet inom 6 veckor innan studieterapins startdag. PSMA positronemissionstomografi (PET) eller fluciklovinskanning inom 6 veckor från startdagen kan ersätta andra avbildningsstudier.

  • Patienter med oligometastatisk sjukdom (dvs. =< 3 platser) kan endast detekteras på avancerad bildbehandling (t.ex. PSMA eller fluciklovin PET) är berättigade
  • Buk- eller bäckenlymfkörtlar som mäter =< 2 cm i kortaxel är tillåtna

• Biomarkör positiv:

  • Bialleliska CDK12-inaktiverande mutationer som dokumenterats med en sekvenseringsanalys av klinisk kvalitet utförd i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) certifierat laboratorium eller
  • MMRd/MSI-hög som dokumenterats med en analys av klinisk kvalitet utförd i ett CLIA/CAP-certifierat laboratorium eller
  • Förlust av funktionsmutationer i homologa rekombinationsgener (dvs. homolog rekombinationsbrist; HRD) som dokumenterats med en sekvenseringsanalys av klinisk kvalitet utförd i ett CLIA/CAP-certifierat laboratorium. Homologa rekombinationsgener inkluderar, men inte begränsat till, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act) erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
• Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på =< 1
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) vara >= 1,5 x 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste det vara =< 5 x ULN (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Patienten måste ha kreatininclearance (CL) >= 51 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd >= 16 veckor
• Kroppsvikt > 30 kg
• Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi för prostatacancer, såvida den inte gjorts i neoadjuvant miljö, och om den sista dosen var > 6 månader före inskrivning
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab
• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 3 år före den första dosen av durvalumab och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömning av den behandlande läkaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, korrigerat QT-intervall av Fridericia [QTcF] förlängning, elektrolytstörningar, etc., etc. .), eller patienter med medfött långt QT-syndrom

• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller olaparib får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, omfattande bilateral lungsjukdom vid högupplöst datortomografi (HRCT), okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom , interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen

• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter med okontrollerat humant immunbristvirus (HIV). HIV+-patienter kommer att tillåtas att delta i studien om de har högaktiv antiretroviral terapi (HAART) och sjukdomen kontrolleras: CD4 >= 350 celler/mcl, odetekterbar virusmängd och inga profylaktiska (PPX) antibiotika

  • Obs: HIV-screening krävs inte för att vara berättigad till denna studie
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB-testning utförs endast om det anses nödvändigt enligt standard klinisk praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad eftersom närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med sponsorutredaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av durvalumab. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får durvalumab och upp till 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab
• Patienter som får någon kemoterapi, immunterapi, biologisk, strålbehandling eller hormonbehandling för cancerbehandling samtidigt eller inom 3 veckor efter studiebehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 3 månaderna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observations- (icke-interventionell) eller stödjande vård, under den kliniska studien eller under uppföljningsperioden för denna interventionsstudie
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller durvalumab eller något av produktens hjälpämnen
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien