Durvalumab és Olaparib a prosztatarák kezelésére olyan férfiaknál, akiknél magas neoantigén terhelés várható

Bevételi kritériumok:

• A prosztata adenokarcinóma szövettani megerősítése
• A betegnek definitív helyi terápiában kell részesülnie a prosztatarák kezelésére, amely sugárkezelésből és/vagy prosztataeltávolításból áll (a prosztataeltávolítás utáni mentő vagy adjuváns sugárkezelés nem kizárt)

• A PSA-értéknek >= 2 ng/ml-nek kell lennie, ha csak előzetes definitív sugárkezelésben részesült (nincs szükség PSA-küszöbértékre, ha korábban prosztatektómiát végeztek), és a PSA-duplázódási idő (PSADT) =<10 hónap:

  • A PSADT-számításnak tartalmaznia kell az összes rögzített PSA-értéket, amely > 0,2 ng/ml volt a véletlenszerű besorolást megelőző 6 hónapban, legalább 3 értéket legalább 2 hetes időközökkel, és minden benne szereplő értéket lehetőleg ugyanabban a laboratóriumban mértek. A lokalizált terápia előtt mért PSA-értékek kizárásra kerülnek
  • A PSADT számítása a PSA természetes logóján alapul
• Korábbi mentősugárzás, vagy nem jelölt helyi mentősugárzásra az alany preferenciája vagy a betegség jellemzői és/vagy az alany társbetegségei alapján történő klinikai értékelés miatt
• Korábbi hormonterápia (pl. androgén deprivációs terápia), ha neoadjuváns/egyidejű/adjuváns terápiaként adják végleges sugárkezeléssel együtt, megengedett, feltéve, hogy ezt a kezelés megkezdése előtt >= 6 hónappal a protokoll szerint leállították ÉS a tesztoszteron >= 150 ng/dl

• A vizsgálati terápia megkezdése előtti 6 héten belül a mellkas/has/medence teljes csontfelvétele és komputertomográfiás (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) képalkotása nem mutatott metasztatikus betegséget. A PSMA pozitronemissziós tomográfia (PET) vagy a fluciklovin vizsgálat a kezdő naptól számított 6 héten belül más képalkotó vizsgálatokat helyettesíthet.

  • Oligometasztatikus betegségben szenvedő betegek (pl. =< 3 hely) csak fejlett képalkotással észlelhető (pl. PSMA vagy fluciklovin PET) alkalmasak
  • A hasi vagy medencei nyirokcsomók rövid tengelyében =< 2 cm megengedettek

• Biomarker pozitív:

  • A Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) által tanúsított laboratóriumban végzett klinikai minőségű szekvenálási vizsgálattal dokumentált biallélikus CDK12 inaktiváló mutációk, vagy
  • MMRd/MSI-magas CLIA/CAP minősítésű laboratóriumban végzett klinikai minőségű vizsgálattal dokumentálva, vagy
  • Funkciós mutációk elvesztése homológ rekombinációs génekben (pl. homológ rekombinációs hiány; HRD), amint azt egy CLIA/CAP tanúsított laboratóriumban végzett klinikai fokozatú szekvenálási vizsgálattal dokumentálták. A homológ rekombinációs gének közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény) a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 1
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Az abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak kezelőorvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben meg kell tenni legyen =< 5x ULN (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• A páciens kreatinin-clearance-ének (CL) >= 51 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault képlet szerint (Cockcroft és Gault, 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához (a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül)
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• A betegek várható élettartamának >= 16 hétnek kell lennie
• Testtömeg > 30 kg
• A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korúak.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kemoterápia prosztatarák kezelésére, kivéve, ha neoadjuváns kezelésben történt, és ha az utolsó adag > 6 hónappal a felvétel előtt volt
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 inhibitorral, beleértve a durvalumabot is
• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt is

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség >= 3 évvel a durvalumab első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívállapotokat jelez, a kezelőorvos megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tüneti aritmia, pangásos szívelégtelenség, Fridericia által korrigált QT-intervallum [QTcF] megnyúlás > 470 ms stb. .), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek

• Bármilyen megoldatlan toxicitás A National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata >= 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy olaparib-kezelés, csak a vizsgálatot végző orvossal folytatott konzultációt követően vonhatók be.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között, de nem kizárólagosan, kiterjedt kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton, ellenőrizetlen kamrai aritmia, közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma , intersticiális tüdőbetegség, súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok hasmenéssel vagy bármilyen pszichiátriai rendellenességgel, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását

• Immunhiányos betegek, például kontrollálatlan humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenvedő betegek. A HIV+ betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülnek, és a betegség kontrollált: CD4 >= 350 sejt/mcl, kimutathatatlan vírusterhelés és profilaktikus (PPX) antibiotikumok hiánya

  • Megjegyzés: A HIV-szűrés nem szükséges ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (a tbc-tesztet csak akkor végezzük, ha szükségesnek ítélik a szokásos klinikai gyakorlat szerint), hepatitis B (ismert pozitív hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén [HBsAg] eredmény), hepatitis C. Múltban vagy megszűnt HBV fertőzésben szenvedő betegek (meghatározott mivel a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a szponzor vizsgálójával folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele a durvalumab első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő oltóanyagot a durvalumab kezelés alatt és az utolsó durvalumab adag beadása után 30 napig
• Olyan betegek, akik rákkezelés céljából kemoterápiában, immunterápiában, biológiai, sugárterápiában vagy hormonterápiában részesülnek egyidejűleg vagy a vizsgálati kezelést követő 3 héten belül. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható
• Radioterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetében 3 hét
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 3 hónapban beadott vizsgálati készítménnyel
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) vagy szupportív ellátásról van szó, a klinikai vizsgálat alatt vagy ennek az intervenciós vizsgálatnak a követési időszakában
• Az olaparibra vagy a durvalumabra, vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában