Durvalumab e Olaparib per il trattamento del cancro alla prostata negli uomini con un elevato carico di neoantigeni

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di adenocarcinoma della prostata
• Il paziente deve aver ricevuto una terapia locale definitiva per il cancro alla prostata, consistente in radioterapia e/o prostatectomia (la radioterapia di salvataggio o adiuvante post-prostatectomia non è esclusiva)

• Il PSA deve essere >= 2 ng/ml se ha ricevuto solo una precedente radiazione definitiva (nessuna soglia del PSA richiesta se è stata eseguita una precedente prostatectomia) con un tempo di raddoppio del PSA (PSADT) =< 10 mesi:

  • Il calcolo del PSADT deve includere tutti i valori di PSA registrati > 0,2 ng/ml negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione, con un minimo di 3 valori distanziati di almeno 2 settimane l'uno dall'altro, con ciascun valore incluso preferibilmente misurato presso lo stesso laboratorio. Saranno esclusi i valori di PSA ottenuti prima della terapia localizzata
  • Il calcolo del PSADT si basa sul logaritmo naturale del PSA
• Precedente radioterapia di salvataggio o non candidata a radioterapia di salvataggio localizzata a causa della preferenza del soggetto o della valutazione clinica basata sulle caratteristiche della malattia e/o sulle comorbilità del soggetto
• Precedente terapia ormonale (es. terapia di deprivazione androgenica) quando somministrata come terapia neoadiuvante/concorrente/adiuvante insieme a radioterapia definitiva è consentita, a condizione che questa sia stata interrotta >= 6 mesi prima dell'inizio del trattamento secondo il protocollo E il testosterone sia >= 150 ng/dl

• - Nessuna evidenza di malattia metastatica all'imaging mediante scintigrafia ossea di tutto il corpo e tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) del torace/addome/bacino entro 6 settimane prima del giorno di inizio della terapia in studio. La tomografia a emissione di positroni (PET) PSMA o la scansione con fluciclovina entro 6 settimane dal giorno di inizio possono sostituire altri studi di imaging.

  • Pazienti con malattia oligometastatica (es. =< 3 siti) rilevabile solo su imaging avanzato (ad es. PSMA o fluciclovina PET) sono ammissibili
  • Sono ammessi linfonodi addominali o pelvici che misurano =< 2 cm in asse corto

• Biomarcatore positivo:

  • Mutazioni inattivanti CDK12 bialleliche come documentato utilizzando un test di sequenziamento di grado clinico eseguito in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) o
  • MMRd/MSI-alto come documentato utilizzando un test di grado clinico eseguito in un laboratorio certificato CLIA/CAP o
  • Mutazioni con perdita di funzione nei geni di ricombinazione omologa (es. deficit di ricombinazione omologa; HRD) come documentato utilizzando un test di sequenziamento di grado clinico eseguito in un laboratorio certificato CLIA/CAP. I geni di ricombinazione omologa includono, ma non sono limitati a BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere >= 1,5 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Il paziente deve avere una clearance della creatinina (CL) >= 51 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane
• Peso corporeo > 30 kg
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia per il cancro alla prostata, a meno che non sia stata eseguita nel contesto neoadiuvante e se l'ultima dose era> 6 mesi prima dell'arruolamento
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 3 anni prima della prima dose di durvalumab e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, secondo il giudizio del medico curante (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto mediante Fridericia [QTcF] prolungamento > 470 ms, disturbi elettrolitici, ecc. .), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo

• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o olaparib possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, malattia polmonare bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore , malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio

• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato. I pazienti HIV+ saranno ammessi allo studio se in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e la malattia è controllata: CD4 >= 350 cell/mcl, carica virale non rilevabile e nessun antibiotico profilattico (PPX)

  • Nota: lo screening dell'HIV non è necessario per essere ammessi a questo studio
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (test per la tubercolosi eseguito solo se ritenuto necessario per la pratica clinica standard), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie [HBsAg] del virus dell'epatite B [HBV]), epatite C. Pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come la presenza dell'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] e l'assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore sponsor
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di durvalumab. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con durvalumab e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, radioterapia o terapia ormonale per il trattamento del cancro contemporaneamente o entro 3 settimane dal trattamento in studio. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 3 mesi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di una cura osservazionale (non interventistica) o di supporto, durante lo studio clinico o durante il periodo di follow-up di questo studio interventistico
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o durvalumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio