Durvalumab und Olaparib zur Behandlung von Prostatakrebs bei Männern mit vorhergesagter hoher Neoantigenbelastung

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung eines Adenokarzinoms der Prostata
• Der Patient muss eine definitive lokale Therapie gegen Prostatakrebs erhalten haben, die entweder aus Strahlentherapie und/oder Prostatektomie besteht (Salvage oder adjuvante Bestrahlung nach Prostatektomie ist nicht ausgeschlossen).

• PSA muss >= 2 ng/ml sein, wenn nur vorherige definitive Bestrahlung erhalten wurde (keine PSA-Schwelle erforderlich, wenn vorherige Prostatektomie durchgeführt wurde) mit einer PSA-Verdopplungszeit (PSADT) = < 10 Monate:

  • Die PSADT-Berechnung muss alle aufgezeichneten PSA-Werte > 0,2 ng/ml in den letzten 6 Monaten vor der Randomisierung enthalten, mit mindestens 3 Werten im Abstand von mindestens 2 Wochen, wobei jeder eingeschlossene Wert vorzugsweise im selben Labor gemessen werden sollte. PSA-Werte, die vor einer lokalisierten Therapie erhalten wurden, werden ausgeschlossen
  • Die Berechnung von PSADT basiert auf dem natürlichen Logarithmus von PSA
• Vorherige Salvage-Bestrahlung oder kein Kandidat für eine lokalisierte Salvage-Bestrahlung aufgrund der Präferenz des Probanden oder der klinischen Bewertung auf der Grundlage von Krankheitsmerkmalen und/oder Komorbiditäten des Probanden
• Vorherige Hormontherapie (d.h. Androgenentzugstherapie), wenn sie als neoadjuvante/gleichzeitige/adjuvante Therapie zusammen mit einer definitiven Bestrahlung verabreicht wird, ist zulässig, vorausgesetzt, diese wurde >= 6 Monate vor Beginn der Behandlung gemäß Protokoll beendet UND der Testosteronwert beträgt >= 150 ng/dl

• Kein Hinweis auf eine metastasierte Erkrankung bei der Bildgebung durch Ganzkörper-Knochenscan und Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust/Abdomen/Becken innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie. PSMA-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Fluciclovin-Scan innerhalb von 6 Wochen vor dem Starttag können andere bildgebende Untersuchungen ersetzen.

  • Patienten mit oligometastatischer Erkrankung (d. h. =< 3 Stellen) nur bei erweiterter Bildgebung nachweisbar (z. PSMA oder Fluciclovin-PET) sind geeignet
  • Bauch- oder Beckenlymphknoten mit einer Länge von < 2 cm in der kurzen Achse sind erlaubt

• Biomarker positiv:

  • Biallelische CDK12-inaktivierende Mutationen, wie mit einem Sequenzierungstest klinischer Qualität dokumentiert, der in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) zertifizierten Labor durchgeführt wurde, oder
  • MMRd/MSI-hoch, dokumentiert mit einem Assay in klinischer Qualität, durchgeführt in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor oder
  • Funktionsverlust-Mutationen in homologen Rekombinationsgenen (d.h. homologer Rekombinationsmangel; HRD), wie mit einem Sequenzierungsassay in klinischer Qualität dokumentiert, der in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor durchgeführt wurde. Homologe Rekombinationsgene umfassen BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A, sind aber nicht darauf beschränkt.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
• Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein be =< 5 x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Der Patient muss eine Kreatinin-Clearance (CL) >= 51 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance haben (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung >= 16 Wochen haben
• Körpergewicht > 30 kg
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie bei Prostatakrebs, es sei denn, sie wurde neoadjuvant durchgeführt und die letzte Dosis lag > 6 Monate vor der Aufnahme
• Jede vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab
• Jede vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib

• Geschichte einer anderen primären Malignität außer

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der ersten Durvalumab-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom behandelnden Arzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Fridericia [QTcF]-Verlängerung > 470 ms, Elektrolytstörungen usw .) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom

• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Olaparib verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft werden. Beispiele hierfür sind, ohne darauf beschränkt zu sein, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankungen bei hochauflösender Computertomographie (HRCT), unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Krampfanfälle, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom , interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Störungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen

• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten mit unkontrolliertem humanem Immundefizienzvirus (HIV). HIV+-Patienten werden in die Studie aufgenommen, wenn sie eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten und die Krankheit unter Kontrolle ist: CD4 >= 350 Zellen/mcl, nicht nachweisbare Viruslast und keine prophylaktischen (PPX) Antibiotika

  • Hinweis: Ein HIV-Screening ist nicht erforderlich, um an dieser Studie teilnehmen zu können
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB-Tests werden nur durchgeführt, wenn dies gemäß der klinischen Standardpraxis als notwendig erachtet wird), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert B. das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Durvalumab erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis
• Patienten, die gleichzeitig oder innerhalb von 3 Wochen der Studienbehandlung eine Chemotherapie, Immuntherapie, Biologika, Strahlentherapie oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung erhalten. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem in den letzten 3 Monaten verabreichten Prüfpräparat
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) oder unterstützende Behandlung, während der klinischen Studie oder während der Nachbeobachtungszeit dieser interventionellen Studie
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie