Durvalumab et Olaparib pour le traitement du cancer de la prostate chez les hommes susceptibles d'avoir une charge élevée de néoantigènes

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique de l'adénocarcinome de la prostate
• Le patient doit avoir reçu un traitement local définitif pour le cancer de la prostate, consistant en une radiothérapie et/ou une prostatectomie (la radiothérapie de sauvetage ou adjuvante post-prostatectomie n'est pas exclusive)

• Le PSA doit être >= 2 ng/ml si la radiothérapie définitive n'a été reçue qu'avant (aucun seuil de PSA requis si une prostatectomie antérieure a été réalisée) avec un temps de doublement du PSA (PSADT) =< 10 mois :

  • Le calcul du PSADT doit inclure toutes les valeurs de PSA enregistrées > 0,2 ng/ml au cours des 6 derniers mois précédant la randomisation, avec un minimum de 3 valeurs espacées d'au moins 2 semaines, chaque valeur incluse étant de préférence mesurée dans le même laboratoire. Les valeurs de PSA obtenues avant le traitement localisé seront exclues
  • Le calcul du PSADT est basé sur le logarithme naturel du PSA
• Radiothérapie de sauvetage antérieure ou non candidate à une radiothérapie de sauvetage localisée en raison de la préférence du sujet ou de l'évaluation clinique basée sur les caractéristiques de la maladie et/ou les comorbidités du sujet
• Traitement hormonal antérieur (c.-à-d. la thérapie de privation androgénique) lorsqu'elle est administrée en tant que thérapie néoadjuvante/concurrente/adjuvante avec une radiothérapie définitive est autorisée, à condition que celle-ci ait été arrêtée >= 6 mois avant le début du traitement selon le protocole ET que la testostérone soit >= 150 ng/dl

• Aucun signe de maladie métastatique à l'imagerie par scintigraphie osseuse du corps entier et tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax/abdomen/bassin dans les 6 semaines précédant le jour du début du traitement à l'étude. La tomographie par émission de positrons (TEP) PSMA ou la scintigraphie à la fluciclovine dans les 6 semaines suivant le jour de début peuvent remplacer d'autres études d'imagerie.

  • Les patients atteints d'une maladie oligométastatique (c'est-à-dire =< 3 sites) détectable uniquement en imagerie avancée (par ex. PSMA ou TEP à la fluciclovine) sont éligibles
  • Les ganglions lymphatiques abdominaux ou pelviens mesurant =< 2 cm en petit axe sont autorisés

• Biomarqueur positif :

  • Mutations bialléliques d'inactivation de CDK12 telles que documentées à l'aide d'un test de séquençage de qualité clinique effectué dans un laboratoire certifié par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) ou
  • MMRd/MSI-élevé tel que documenté à l'aide d'un test de qualité clinique effectué dans un laboratoire certifié CLIA/CAP ou
  • Mutations de perte de fonction dans les gènes de recombinaison homologues (c.-à-d. déficit de recombinaison homologue; HRD) tel que documenté à l'aide d'un test de séquençage de qualité clinique effectué dans un laboratoire certifié CLIA/CAP. Les gènes de recombinaison homologues comprennent, mais sans s'y limiter, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (p.
• Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
• État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Hémoglobine > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être >= 1,5 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit be = < 5 x LSN (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Le patient doit avoir une clairance de la créatinine (CL) > 51 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines
• Poids corporel > 30 kg
• Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate, à moins qu'elle ne soit effectuée dans un contexte néoadjuvant, et si la dernière dose remonte à plus de 6 mois avant l'inscription
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >= 3 ans avant la première dose de durvalumab et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, selon le jugement du médecin traitant (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT corrigé par allongement de Fridericia [QTcF] > 470 ms, troubles électrolytiques, etc. .), ou les patients atteints du syndrome du QT long congénital

• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou olaparib ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire bilatérale étendue à la tomodensitométrie haute résolution (HRCT), une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure , pneumopathie interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude

• Patients immunodéprimés, par exemple, patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé. Les patients séropositifs seront autorisés à participer à l'étude s'ils suivent un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) et si la maladie est contrôlée : CD4 > 350 cellules/mcl, charge virale indétectable et aucun antibiotique prophylactique (PPX)

  • Remarque : le dépistage du VIH n'est pas obligatoire pour être éligible à cette étude
• Infection active, y compris tuberculose (test de dépistage de la tuberculose effectué uniquement si cela est jugé nécessaire selon la pratique clinique standard), hépatite B (résultat connu d'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [AgHBs]), hépatite C. Patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie que la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence de HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation avec l'investigateur promoteur
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent du durvalumab et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de durvalumab
• Patients recevant une chimiothérapie, une immunothérapie, un traitement biologique, une radiothérapie ou une hormonothérapie pour le traitement du cancer simultanément ou dans les 3 semaines suivant le traitement de l'étude. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 3 derniers mois
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit de soins d'observation (non interventionnels) ou de soutien, pendant l'étude clinique ou pendant la période de suivi de cette étude interventionnelle
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou au durvalumab ou à l'un des excipients du produit
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude