Durvalumab 和 Olaparib 用于治疗预计具有高新抗原负荷的男性前列腺癌

纳入标准：

• 前列腺腺癌的组织学证实
• 患者必须接受过前列腺癌的根治性局部治疗，包括放射治疗和/或前列腺切除术（不排除前列腺切除术后的补救或辅助放疗）

• PSA 必须 >= 2 ng/ml，如​​果之前只接受过确定性放疗（如果之前进行了前列腺切除术，则不需要 PSA 阈值）且 PSA 倍增时间 (PSADT) =< 10 个月：

  • PSADT 计算必须包括在随机化之前的过去 6 个月内所有记录的 PSA 值 > 0.2 ng/ml，至少 3 个值间隔至少 2 周，每个包含的值最好在同一实验室测量。 局部治疗前获得的 PSA 值将被排除在外
  • PSADT的计算基于PSA的自然对数
• 由于受试者偏好或基于疾病特征和/或受试者合并症的临床评估，既往补救放疗或不是局部补救放疗的候选者
• 先前的激素治疗（即 雄激素剥夺疗法）当作为新辅助/同步/辅助疗法与根治性放疗一起给予时，允许根据方案在开始治疗前 >= 6 个月停止放疗并且睾酮 >= 150 ng/dl

• 研究治疗开始前 6 周内通过全身骨扫描和胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 成像没有转移性疾病的证据。 开始日后 6 周内的 PSMA 正电子发射断层扫描 (PET) 或氟昔洛韦扫描可替代其他影像学检查。

  • 寡转移性疾病患者（即 =< 3 个站点）只能在高级成像上检测到（例如 PSMA 或 fluciclovine PET）符合条件
  • 允许短轴测量 =< 2 cm 的腹部或盆腔淋巴结

• 生物标志物阳性：

  • 使用在临床实验室改进法案 (CLIA)/美国病理学家学院 (CAP) 认证的实验室中执行的临床级测序分析记录的双等位基因 CDK12 失活突变或
  • 使用在 CLIA/CAP 认证实验室进行的临床级分析记录的 MMRd/MSI-high，或
  • 同源重组基因中的功能缺失突变（即 同源重组缺陷； HRD）如使用在 CLIA/CAP 认证实验室中进行的临床级测序分析所记录的那样。 同源重组基因包括但不限于 BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、RAD51D、NBN、GEN1、RAD51C、MRE11A、BRIP11A、FAM175A。
• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，从患者/法律代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，健康保险携带和责任法案）
• 入学时年龄 > 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 血红蛋白 >= 10.0 g/dL，并且在过去 28 天内没有输血（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（研究治疗药物给药前 28 天内）。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须be =< 5 x ULN（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率（研究治疗药物给药前 28 天内），患者的肌酐清除率 (CL) 必须 >= 51 mL/min
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 患者的预期寿命必须 >= 16 周
• 体重 > 30 公斤
• 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方式

排除标准：

• 前列腺癌的既往化疗，除非是在新辅助治疗中进行的，并且如果最后一次给药是在入组前 > 6 个月
• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂的治疗，包括 durvalumab
• 任何先前使用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次给予 durvalumab 之前 >= 3 年且没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史
• 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由主治医师判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、通过 Fridericia [QTcF] 延长 > 470 毫秒、电解质紊乱等校正的 QT 间期.)，或患有先天性长QT综合征的患者

• 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 来自先前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
  • 只有在咨询研究医生后，才可以纳入无法合理预期会因使用度伐鲁单抗或奥拉帕尼治疗而加重的不可逆毒性的患者
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛双侧肺部疾病、不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的主要癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收

• 免疫功能低下的患者，例如，患有不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。 如果接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 且疾病得到控制，则 HIV+ 患者将被允许参加研究：CD4 >= 350 个细胞/mcl，无法检测到病毒载量，并且没有预防性 (PPX) 抗生素

  • 注意：不需要进行 HIV 筛查才有资格参加这项研究
• 活动性感染，包括结核病（仅在标准临床实践认为必要时才进行结核病检测）、乙型肝炎（已知乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）、丙型肝炎。因为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）是符合条件的。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与发起人研究者协商后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者

• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在第一剂 durvalumab 前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 durvalumab 期间和最后一剂 durvalumab 后 30 天内不应接种活疫苗
• 同时或在研究治疗的 3 周内接受任何化学疗法、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或激素疗法治疗癌症的患者。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的
• 研究药物首次给药后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始研究治疗前所需的清除期为 2 周
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在过去 3 个月内参与另一项临床研究并使用研究产品
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）或支持性治疗，在临床研究期间或在该干预性研究的随访期间
• 已知对 olaparib 或 durvalumab 或产品的任何赋形剂过敏的患者
• 参与研究的计划和/或实施