Дурвалумаб и олапариб для лечения рака предстательной железы у мужчин с прогнозируемой высокой неоантигенной нагрузкой

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение аденокарциномы предстательной железы
• Пациент должен пройти радикальную местную терапию рака предстательной железы, состоящую из лучевой терапии и/или простатэктомии (не является исключением спасительная или адъювантная лучевая терапия после простатэктомии).

• ПСА должен быть >= 2 нг/мл, если перед этим проводилось только окончательное облучение (порог ПСА не требуется, если ранее была выполнена простатэктомия) со временем удвоения ПСА (ВСРД) = < 10 месяцев:

  • Расчет PSADT должен включать все зарегистрированные значения ПСА > 0,2 нг/мл за последние 6 месяцев до рандомизации, с минимум 3 значениями с интервалом не менее 2 недель, при этом каждое включенное значение желательно измерять в одной и той же лаборатории. Значения ПСА, полученные до локальной терапии, будут исключены.
  • Расчет PSADT основан на натуральном логарифме PSA.
• Предыдущее спасительное облучение или не кандидат на локализованное спасительное облучение из-за предпочтения субъекта или клинической оценки, основанной на характеристиках заболевания и/или сопутствующих заболеваниях субъекта
• Предшествующая гормональная терапия (т.е. андрогенная депривация) при применении в качестве неоадъювантной/сопутствующей/адъювантной терапии вместе с радикальной лучевой терапией разрешена при условии, что она была прекращена >= 6 месяцев до начала лечения в соответствии с протоколом И уровень тестостерона >= 150 нг/дл

• Отсутствие признаков метастатического заболевания при визуализации с помощью сканирования костей всего тела и компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудной клетки/брюшной полости/таза в течение 6 недель до дня начала исследуемой терапии. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с ПСМА или сканирование с использованием флуцикловина в течение 6 недель после дня начала лечения могут заменить другие визуализирующие исследования.

  • Пациенты с олигометастатическим заболеванием (т. =< 3 участков), обнаруживаемых только при расширенной визуализации (например, ПСМА или ПЭТ с флуцикловином) подходят
  • Допускаются брюшные или тазовые лимфатические узлы размером < 2 см по короткой оси.

• Положительный биомаркер:

  • Двуаллельные CDK12, инактивирующие мутации, документированные с помощью анализа секвенирования клинической степени, проведенного в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA)/Колледжем американских патологоанатомов (CAP), или
  • MMRd/MSI-высокий, подтвержденный клиническим анализом, проведенным в лаборатории, сертифицированной CLIA/CAP, или
  • Мутации с потерей функции в генах гомологичной рекомбинации (т.е. дефицит гомологичной рекомбинации; HRD), как задокументировано с помощью анализа секвенирования клинической степени, проведенного в лаборатории, сертифицированной CLIA/CAP. Гены гомологичной рекомбинации включают, но не ограничиваются ими, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
• Возраст > 18 лет на момент начала исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть = < 5 x ULN (в течение 28 дней до введения исследуемого лечения)
• У пациента должен быть клиренс креатинина (КК) >= 51 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель.
• Масса тела > 30 кг
• Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия рака предстательной железы, если только она не проводилась в неоадъювантном режиме, и если последняя доза была принята более чем за 6 месяцев до включения в исследование.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб
• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания >= за 3 года до первой дозы дурвалумаба и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке лечащего врача (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированный интервал QT по Фридериции [QTcF], удлинение > 470 мс, электролитные нарушения и т. д. .), или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или олапарибом не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются этим, обширное двустороннее поражение легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), неконтролируемая желудочковая аритмия, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены. , интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.

• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с неконтролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-положительные пациенты будут допущены к участию в исследовании, если они получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и заболевание находится под контролем: CD4 >= 350 клеток/мкл, неопределяемая вирусная нагрузка и отсутствие профилактического (PPX) антибиотикотерапии.

  • Примечание. Для участия в этом исследовании скрининг на ВИЧ не требуется.
• Активная инфекция, включая туберкулез (тестирование на туберкулез проводится только в случае необходимости в соответствии со стандартной клинической практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяется поскольку наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) являются подходящими. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы дурвалумаба. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время лечения дурвалумабом и в течение 30 дней после последней дозы дурвалумаба.
• Пациенты, получающие любую химиотерапию, иммунотерапию, биологическую, лучевую или гормональную терапию для лечения рака одновременно или в течение 3 недель исследуемого лечения. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого препарата в течение последних 3 месяцев
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не наблюдательное (неинтервенционное) или поддерживающее лечение, во время клинического исследования или в течение периода последующего наблюдения этого интервенционного исследования.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или дурвалумабу или любому из вспомогательных веществ продукта
• Участие в планировании и/или проведении исследования