Durwalumab i Olaparib w leczeniu raka gruczołu krokowego u mężczyzn, u których przewiduje się wysoki ładunek neoantygenu

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie gruczolakoraka prostaty
• Pacjent musi otrzymać ostateczną terapię miejscową raka gruczołu krokowego, składającą się z radioterapii i/lub prostatektomii (radioterapia ratunkowa lub uzupełniająca po prostatektomii nie wyklucza)

• PSA musi wynosić >= 2 ng/ml, jeśli otrzymano tylko uprzednią definitywną radioterapię (nie jest wymagany próg PSA, jeśli wykonano wcześniej prostatektomię) z czasem podwojenia PSA (PSADT) = < 10 miesięcy:

  • Obliczenie PSADT musi obejmować wszystkie zarejestrowane wartości PSA > 0,2 ng/ml w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją, z co najmniej 3 wartościami w odstępie co najmniej 2 tygodni, przy czym każda uwzględniona wartość powinna być mierzona w tym samym laboratorium. Wartości PSA uzyskane przed terapią miejscową zostaną wykluczone
  • Obliczenie PSADT opiera się na logarytmie naturalnym PSA
• Wcześniejsza radioterapia ratunkowa lub brak kandydata do miejscowej radioterapii ratunkowej ze względu na preferencje pacjenta lub ocenę kliniczną opartą na charakterystyce choroby i/lub chorobach współistniejących pacjenta
• Wcześniejsza terapia hormonalna (tj. terapia deprywacji androgenów) podana jako terapia neoadiuwantowa/jednoczesna/adiuwantowa wraz z definitywną radioterapią jest dozwolona, ​​pod warunkiem, że przerwano ją >= 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z protokołem ORAZ poziom testosteronu wynosi >= 150 ng/dl

• Brak dowodów na obecność przerzutów w obrazowaniu za pomocą skanu kości całego ciała i tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) klatki piersiowej/brzucha/miednicy w ciągu 6 tygodni przed dniem rozpoczęcia terapii w ramach badania. Pozytronowa tomografia emisyjna PSMA (PET) lub badanie flucyklowiną w ciągu 6 tygodni od dnia rozpoczęcia może zastąpić inne badania obrazowe.

  • Pacjenci ze skąpymi przerzutami (tj. =< 3 miejsca) wykrywalne tylko w zaawansowanym obrazowaniu (np. PSMA lub flucyklowina PET) kwalifikują się
  • Dozwolone są węzły chłonne brzuszne lub miednicze o długości =< 2 cm w osi krótkiej

• Wynik pozytywny dla biomarkera:

  • Bialleliczne mutacje inaktywujące CDK12 udokumentowane za pomocą testu sekwencjonowania klasy klinicznej przeprowadzonego w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) lub
  • MMRd/MSI-high jak udokumentowano w teście klasy klinicznej przeprowadzonym w laboratorium certyfikowanym przez CLIA/CAP lub
  • Utrata funkcji mutacji w genach rekombinacji homologicznej (tj. niedobór rekombinacji homologicznej; HRD), jak udokumentowano za pomocą testu sekwencjonowania klasy klinicznej przeprowadzonego w laboratorium certyfikowanym przez CLIA/CAP. Homologiczne geny rekombinacyjne obejmują, ale nie wyłącznie, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, RAD51D, NBN, GEN1, RAD51C, MRE11A, BRIP11A, FAM175A.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczani wyłącznie po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Pacjent musi mieć klirens kreatyniny (CL) >= 51 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 16 tygodni
• Masa ciała > 30 kg
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia raka gruczołu krokowego, chyba że została przeprowadzona w ramach leczenia neoadjuwantowego, a ostatnia dawka była > 6 miesięcy przed włączeniem
• Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby >= 3 lata przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie lekarza prowadzącego (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie > 470 ms skorygowanego odstępu QT metodą Fridericii [QTcF], zaburzenia elektrolitowe itp.) .) lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub olaparybem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi rozległą obustronną chorobę płuc stwierdzoną tomografią komputerową wysokiej rozdzielczości (HRCT), niekontrolowaną arytmię komorową, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej , śródmiąższową chorobą płuc, poważnymi przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego związanymi z biegunką lub jakimkolwiek zaburzeniem psychicznym uniemożliwiającym uzyskanie świadomej zgody
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku

• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci z niekontrolowanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z HIV+ zostaną dopuszczeni do badania, jeśli otrzymują wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART), a choroba jest kontrolowana: CD4 >= 350 komórek/mcl, niewykrywalne miano wirusa i brak antybiotyków profilaktycznych (PPX)

  • Uwaga: badanie przesiewowe w kierunku HIV nie jest wymagane, aby kwalifikować się do tego badania
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (badanie na gruźlicę wykonywane tylko wtedy, gdy uznano to za konieczne zgodnie ze standardową praktyką kliniczną), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego [HBsAg] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (określona jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z badaczem-sponsorem
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania durwalumabu i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek chemioterapię, immunoterapię, leki biologiczne, radioterapię lub terapię hormonalną w leczeniu raka jednocześnie lub w ciągu 3 tygodni leczenia w ramach badania. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podawanym w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to opieka obserwacyjna (nieinterwencyjna) lub wspomagająca, podczas udziału w badaniu klinicznym lub w okresie obserwacji tego badania interwencyjnego
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub durwalumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania