治療歴のある進行腎がん患者に対するタラゾパリブとアキシチニブ

包含基準:

• 生検で証明された転移性または切除不能な腎細胞癌で、明細胞成分を伴う
• -少なくとも1つのVEGFR TKIと1つのPD-1 / PD-L1免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による以前の治療。VEGFR TKIとICIの組み合わせは、1ラインの治療としてカウントされます。 研究の用量漸増部分の間、事前のTKI暴露は必要ありません。
• 用量漸増部分：最大の前治療ラインなし。 用量拡大部分：最大 2 つの前治療ライン

• 十分な血液機能

  • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109 / L
  • 血小板数≧100×10^9/L
  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • サイクル 1 の 21 日以内に濃縮赤血球または血小板の輸血なし 1 日目

• -Cockcroft-Gault式による適切な腎機能≥60 ml /分

  ° 中等度の腎機能障害 (Cockcroft-Gault によるクレアチニンクリアランス 30 ～ 59 ml/分) の患者は、第 II 相用量拡大に適格である可能性があります

• 以下を含む適切な肝機能：

  • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
  • AST ≤ 3 x 正常値の上限 (ULN) 肝転移なし
  • ALT ≤ 3 x 正常値の上限 (ULN) 肝転移なし
  • -ASTまたはALT≤5 x正常上限（ULN） 肝転移のある患者
  • -総ビリルビン≤x 3 ULNの場合、既知のギルバート症候群の患者が含まれる場合があります
• 東部協同組合グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-2。
• -患者はRECIST v1.1で測定可能な疾患を持っている必要があります。 少なくとも 1 つの測定可能な病変は、以前に照射されていてはなりません。

• 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 以下を含む基準を満たさない限り、すべての女性は出産の可能性があると見なされます。

  • -少なくとも12か月連続して定期的な月経の停止によって定義される閉経後の状態を達成し、代替の病理学的または生理学的原因がなく、卵胞刺激ホルモンが閉経後の状態を示しています。 12 か月以上無月経である女性は、無月経が以前の化学療法、食欲不振、低体重、卵巣抑制、抗エストロゲン療法、またはその他の医学的に誘発可能な理由による可能性がある場合、妊娠の可能性があると見なされます。
  • -文書化された子宮摘出術または両側卵巣摘出術手術
  • 医学的に確認された卵巣不全
  • 性的に活発な参加者とそのパートナーは、医学的に認められた避妊方法を使用することに同意する必要があります (つまり、 コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法）を試験中および女性の場合は試験治療の最終投与後 7 か月間、男性の場合は 4 か月間。
• ベースライン CTCAE v5.0 グレード 1 以下の毒性の回復は、研究者の裁量により有害事象が臨床的に重要ではない場合、および/または必要に応じて支持療法で安定している場合を除き、以前の研究治療に関連しています。
• 患者は、治験プロトコルを進んで順守できる必要があります。 これには、治療計画、予定された訪問、実験室およびその他の研究手順の順守が含まれます。

第II相用量拡大のための参加者の包含基準

• 最大 2 ラインの前治療。 VEGFR TKI と ICI の併用療法は、1 つの治療として受け入れられます。

• -Cockcroft-Gault式による適切な腎機能≥30 ml /分。

  • 腎機能が正常な患者（Cockcroft-Gault式によるCrクリアランス≧60 ml /分）は、RP2Dでタラゾパリブを受け取ります。
  • 中等度の腎障害（Cockcroft-Gault式によるCrクリアランス30〜59 ml /分）の患者は、RP2Dよりも低い1用量レベルでタラゾパリブを受け取ります。

除外基準:

• -タラゾパリブまたはPARPを標的とする他​​の薬剤による前治療
• -アキシチニブによる前治療。 その他の VEGFR TKI は許容されます。
• 18歳未満の患者
• 妊娠中または授乳中の患者。 -研究期間中および研究後（女性の場合は研究治療の最終投与から7か月後、男性の場合は4か月）、2つの避妊方法（そのうちの少なくとも1つは非常に効果的であると考えられる）を使用したくない、または使用できない肥沃な患者
• -骨髄異形成症候群（MDS）の以前の診断または他の悪性腫瘍の診断 過去12か月以内の抗がん指向療法が必要。 除外には、局所療法によって治癒したと考えられる癌が含まれます (例: 基底細胞癌、扁平上皮癌、乳腺上皮内腺癌、子宮頸部膀胱）または悪性度が低く、全身療法を必要としないその他の癌（すなわち、 グリーソングレード
• -開始日から21日以内または5半減期のいずれか短い方での抗がん治療による治療には、モノクローナル抗体、細胞傷害性治療、または別の治験薬が含まれます。
• 重大な血管疾患（すなわち 外科的修復を必要とする大動脈瘤、最近の動脈血栓症） 治療の初回投与前の6か月以内。
• -心エコー図（ECHO）による駆出率（EF）≤50％。 ECHO の品質が不十分な場合は、マルチゲート取得スキャン (MUGA) を取得して EF を推定する必要があります。
• -抗HTN療法にもかかわらず、収縮期血圧（BP）≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgとして定義される制御されていない高血圧。
• -出血素因または重大な原因不明の凝固障害の証拠（すなわち、 抗凝固剤なし）
• 胃腸閉塞の臨床徴候または症状には、非経口水分補給、非経口栄養、または栄養チューブが必要です。
• -制御されていない胸水管理（胸水、心嚢液、または腹水）には、繰り返しのドレナージ手順が必要です。
• -非経口抗生物質療法を必要とする活動性感染症。
• 陽性の HCV RNA ウイルス量または抗 HCV 抗体スクリーニングの履歴が検出可能。 HBV表面抗原の検出および/または正のHBV DNAウイルス負荷を伴うHBV感染。
• -タラゾパリブまたはアキシチニブ、または製剤中の任意の成分に対する既知の過敏症。
• -研究参加者のリスクを大幅に高める可能性のある重度の急性または慢性の病状、治験責任医師の裁量による。
• あらゆる部位（骨を含む）への放射線療法
• -ステロイドの使用を必要とする症候性脳転移または軟髄膜疾患。 患者は、神経学的に 4 週間安定しており、放射線療法または手術を完了し、副作用から回復した場合に適格です。 -患者は、研究治療の最初の投与の少なくとも2週間前にステロイド療法を中止している必要があります。
• -無作為化前の7日以内の強力なP-gp阻害剤の現在または予想される使用または研究中の予想される使用
• カプセルを飲み込めない、既知のタラゾパリブおよびアキシチニブまたはその賦形剤に対する不耐症、既知の吸収不良症候群、または腸管吸収を損なうその他の状態。