Talazoparib und Axitinib für Menschen mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesenes metastasiertes oder inoperables Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente
• Vorbehandlung mit mindestens 1 VEGFR-TKI und 1 PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI). Die Kombination aus VEGFR-TKI und ICI wird als 1 Therapielinie gezählt. Während des Dosiseskalationsteils der Studie ist eine vorherige TKI-Exposition nicht erforderlich.
• Teil der Dosiseskalation: Keine maximale Anzahl vorheriger Therapielinien. Teil der Dosiserweiterung: maximal zwei vorangegangene Therapielinien

• Angemessene hämatologische Funktion

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109 / L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Keine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat oder Blutplättchen innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1

• Angemessene Nierenfunktion ≥ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel

  ° Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min nach Cockcroft-Gault) können für die Phase-II-Dosiserweiterung in Frage kommen

• Angemessene Leberfunktion einschließlich:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen
  • ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen
  • AST oder ALT ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ x 3 ULN ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-2.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 haben. Mindestens eine messbare Läsion sollte zuvor nicht bestrahlt worden sein.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllen Kriterien wie:

  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert durch das Aufhören der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache und Follikelstimulationshormon, das einen postmenopausalen Zustand zeigt. Frauen, die seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch sind, gelten weiterhin als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Anorexie, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression, Antiöstrogentherapie oder andere medizinisch induzierte Gründe zurückzuführen ist.
  • Dokumentierte Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie
  • Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen
  • Sexuell aktive Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (d. h. Barrieremethoden wie Kondome, Kondome für die Frau oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bei Frauen und 4 Monate bei Männern.
• Wiederherstellung von CTCAE v5.0 Grad ≤1 Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Studienbehandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind nach Ermessen des Prüfers klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie, falls erforderlich.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten. Dazu gehören die Einhaltung des Behandlungsplans, geplante Besuche, Labor- und andere Studienverfahren.

Einschlusskriterien für Teilnehmer für die Dosiserweiterung der Phase II

• Maximal 2 Linien vorheriger Therapie. Die Kombination aus VEGFR TKI plus ICI-Therapie wird als 1 Therapielinie akzeptiert.

• Angemessene Nierenfunktion ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel.

  • Patienten mit normaler Nierenfunktion (Cr-Clearance ≥ 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel) erhalten Talazoparib bei RP2D.
  • Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Cr-Clearance 30-59 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel) erhalten Talazoparib in einer Dosisstufe niedriger als RP2D.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Talazoparib oder anderen Mitteln, die auf PARP abzielen
• Vorbehandlung mit Axitinib. Andere VEGFR-TKIs sind zulässig.
• Patienten < 18 Jahre alt
• Schwangere oder stillende Patientinnen. Fruchtbare Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zwei Verhütungsmethoden (von denen mindestens eine als hochwirksam erachtet wird) für die Dauer der Studie und nach der Studie (7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Frauen und 4 Monate für Männer) anzuwenden
• Frühere Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine gegen Krebs gerichtete Therapie erfordert. Ausgeschlossen sind solche Krebsarten, die durch eine lokale Therapie als geheilt gelten (z. Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, dukales Karzinom in situ der Brust, Blase des Gebärmutterhalses) oder andere Krebsarten, die ein geringes malignes Potenzial haben und keine systemische Therapie erfordern (d. h. Gleason-Qualität
• Behandlung mit Krebstherapien innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, ab Beginn, einschließlich monoklonaler Antikörper, zytotoxischer Therapie oder eines anderen Prüfmittels.
• Signifikante Gefäßerkrankung (d.h. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Therapie.
• Ejektionsfraktion (EF) ≤50 % durch Echokardiogramm (ECHO). Bei unzureichender ECHO-Qualität sollte ein Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) durchgeführt werden, um die EF abzuschätzen.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BD) ≥ 160 mmHg oder diastolischer BD ≥ 100 mmHg trotz Anti-HTN-Therapie.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten ungeklärten Koagulopathie (d. h. ohne Antikoagulation)
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion erfordern parenterale Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung oder Ernährungssonde.
• Unkontrolliertes Ergussmanagement (Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites), das wiederholte Drainageverfahren erfordert.
• Aktive Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert.
• Vorgeschichte entweder positiver HCV-RNA-Viruslast oder Anti-HCV-Antikörper-Screening nachweisbar; HBV-Infektion mit HBV-Oberflächenantigennachweis und/oder positiver HBV-DNA-Viruslast.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Talazoparib oder Axitinib oder einen Bestandteil in Formulierungen.
• Schwere akute oder chronische Erkrankungen, die das Risiko der Studienteilnehmer nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes erheblich erhöhen können.
• Strahlentherapie an jeder Stelle (einschließlich Knochen)
• Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen, die die Verwendung von Steroiden erfordern. Patienten sind geeignet, wenn sie für 4 Wochen neurologisch stabil sind, eine Strahlentherapie oder Operation abgeschlossen haben und sich von Nebenwirkungen erholt haben. Die Patienten müssen die Steroidtherapie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unterbrochen haben.
• Aktuelle oder erwartete Anwendung von potenten P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung oder erwartete Anwendung während der Studie
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, bekannte Unverträglichkeit gegenüber Talazoparib und Axitinib oder deren Hilfsstoffen, bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen.