Talazoparib og Axitinib for personer med tidligere behandlet avansert nyrekreft

Inklusjonskriterier:

• Biopsi påvist metastatisk eller uoperabelt nyrecellekarsinom med klar cellekomponent
• Tidligere behandling med minst 1 VEGFR TKI og 1 PD-1/PD-L1 immunkontrollpunkthemmer (ICI). Kombinasjon av VEGFR TKI pluss ICI vil bli regnet som 1 behandlingslinje. Under doseøkningsdelen av studien er det ikke nødvendig med tidligere TKI-eksponering.
• Doseeskaleringsdel: Ingen maksimale tidligere behandlingslinjer. Doseekspansjonsdel: maksimalt to tidligere behandlingslinjer

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109 / L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Ingen transfusjon av pakkede røde blodceller eller blodplater innen 21 dager etter syklus 1 dag 1

• Tilstrekkelig nyrefunksjon ≥ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen

  ° Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-59 ml/min av Cockcroft-Gault) kan være kvalifisert for fase II doseutvidelse

• Tilstrekkelig leverfunksjon inkludert:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • ASAT ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) uten levermetastase
  • ALT ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) uten levermetastase
  • ASAT eller ALAT ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN) for pasienter med levermetastaser
  • Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestasjonsstatus 0-2.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST v1.1. Minst én målbar lesjon skal ikke ha vært bestrålet tidligere.

• Kvinner i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening. Alle kvinner vil bli ansett som fertile med mindre de oppfyller kriterier inkludert:

  • Oppnådd postmenopausal status som definert ved opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak og har follikulært stimuleringshormon som viser postmenopausal tilstand. Kvinner som har vært amenoré i ≥ 12 måneder anses fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anoreksi, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon, anti-østrogenbehandling eller andre medisinsk induserbare årsaker.
  • Dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Medisinsk bekreftet ovariesvikt
  • Seksuelt aktive deltakere og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (dvs. barrieremetoder inkludert kondomer, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) under studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for kvinner, og 4 måneder for menn.
• Gjenoppretting av baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toksisitet relatert til tidligere studiebehandlinger med mindre uønskede hendelser er klinisk ikke-signifikante etter utrederens skjønn og/eller stabile på støttebehandling om nødvendig.
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde prøveprotokollen. Dette inkluderer å følge behandlingsplanen, planlagte besøk, laboratorie- og andre studieprosedyrer.

Deltakerinkluderingskriterier for fase II-doseutvidelse

• Maksimalt 2 linjer med tidligere behandling. Kombinasjons VEGFR TKI pluss ICI terapi vil bli akseptert som 1 behandlingslinje.

• Tilstrekkelig nyrefunksjon ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen.

  • Pasienter med normal nyrefunksjon (Cr clearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault formel) vil få talazoparib ved RP2D.
  • Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Cr-clearance 30-59 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel) vil få talazoparib på ett dosenivå lavere enn RP2D.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med talazoparib eller andre midler som er rettet mot PARP
• Tidligere behandling med axitinib. Andre VEGFR TKI-er er tillatt.
• Pasienter < 18 år
• Pasienter som er gravide eller ammer. Fertile pasienter som ikke er villige eller ute av stand til å bruke to prevensjonsmetoder (hvorav minst én anses som svært effektiv) i løpet av studien og etter studien (7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for kvinner og 4 måneder for menn)
• Tidligere diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller diagnose av annen malignitet som krever anti-kreft rettet behandling innen de siste 12 månedene. Ekskluderinger inkluderer kreftformer som anses kurert ved lokal terapi (f.eks. basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, dukal karsinom in situ av bryst, blære i livmorhalsen) eller andre kreftformer som har lavt malignt potensial og ikke krever systemisk behandling (dvs. Gleason-grade
• Behandling med kreftbehandlinger innen 21 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortere, fra startdato, inkludert monoklonalt antistoff, cellegiftbehandling eller et annet undersøkelsesmiddel.
• Betydelig vaskulær sykdom (dvs. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon, nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før første dose av behandlingen.
• Ejeksjonsfraksjon (EF) ≤50 % ved ekkokardiogram (ECHO). Multi-gated acquisition scan (MUGA) bør innhentes for å estimere EF hvis kvaliteten på ECHO er utilstrekkelig.
• Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg til tross for anti-HTN-behandling.
• Bevis på blødende diatese eller betydelig uforklarlig koagulopati (dvs. fravær av antikoagulasjon)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon krever parenteral hydrering, parenteral ernæring eller ernæringssonde.
• Ukontrollert effusjonsbehandling (pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites) som krever gjentatte dreneringsprosedyrer.
• Aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling.
• Historie med enten positiv HCV RNA viral belastning eller anti-HCV antistoff screening påviselig; HBV-infeksjon med HBV-overflateantigendeteksjon og/eller positiv HBV-DNA-viral belastning.
• Kjent overfølsomhet overfor talazoparib eller axitinib, eller en hvilken som helst komponent i formuleringer.
• Alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som kan øke risikoen for studiedeltakere betydelig, etter behandlende etterforskers skjønn.
• Strålebehandling til ethvert sted (inkludert bein)
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom som krever steroidbruk. Pasienter er kvalifisert hvis de er nevrologisk stabile i 4 uker, har fullført strålebehandling eller kirurgi og er kommet seg etter bivirkninger. Pasienter må ha avbrutt steroidbehandling i minst 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Nåværende eller forventet bruk av potente P-gp-hemmere innen 7 dager før randomisering eller forventet bruk under studien
• Manglende evne til å svelge kapsler, kjent intoleranse overfor talazoparib og axitinib eller dets hjelpestoffer, kjent malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som svekker intestinal absorpsjon.