Talazoparib och Axitinib för personer med tidigare behandlad avancerad njurcancer

Inklusionskriterier:

• Biopsibeprövad metastaserande eller icke-opererbar njurcellscancer med klar cellkomponent
• Tidigare behandling med minst 1 VEGFR TKI och 1 PD-1/PD-L1 immunkontrollpunktshämmare (ICI). Kombination av VEGFR TKI plus ICI kommer att räknas som 1 behandlingslinje. Under dosökningsdelen av studien krävs inte tidigare TKI-exponering.
• Doseskaleringsdel: Inga maximala tidigare behandlingslinjer. Dosexpansionsdel: maximalt två tidigare behandlingslinjer

• Tillräcklig hematologisk funktion

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109 / L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Ingen transfusion av packade röda blodkroppar eller blodplättar inom 21 dagar efter cykel 1 Dag 1

• Tillräcklig njurfunktion ≥ 60 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel

  ° Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-59 ml/min av Cockcroft-Gault) kan vara berättigade till fas II-dosexpansionen

• Tillräcklig leverfunktion inklusive:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • ASAT ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) utan levermetastaser
  • ALT ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) utan levermetastaser
  • ASAT eller ALAT ≤ 5 x övre normalgräns (ULN) för patienter med levermetastaser
  • Patienter med känt Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestationsstatus 0-2.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1. Minst en mätbar lesion bör inte ha bestrålats tidigare.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening. Alla kvinnor kommer att betraktas som fertila om de inte uppfyller kriterierna inklusive:

  • Uppnådd postmenopausal status enligt definitionen av att regelbunden menstruation upphör i minst 12 månader i följd utan någon alternativ patologisk eller fysiologisk orsak och har follikelstimuleringshormon som visar postmenopausalt tillstånd. Kvinnor som har varit amenorré i ≥ 12 månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, anorexi, låg kroppsvikt, ovarieundertryckning, antiöstrogenbehandling eller andra medicinskt inducerbara orsaker.
  • Dokumenterad hysterektomi eller bilateral ooforektomioperation
  • Medicinskt bekräftad äggstockssvikt
  • Sexuellt aktiva deltagare och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmedel (dvs. barriärmetoder inklusive kondomer, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studien och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för kvinnor och 4 månader för män.
• Återhämtning av baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toxicitet relaterade till tidigare studiebehandlingar såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta enligt utredarens bedömning och/eller stabila på understödjande terapi vid behov.
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa prövningsprotokollet. Detta inkluderar att följa behandlingsplanen, schemalagda besök, laboratorie- och andra studieprocedurer.

Inklusionskriterier för deltagare för fas II-dosexpansion

• Max 2 rader av tidigare terapi. Kombinationsbehandling med VEGFR TKI plus ICI accepteras som en behandlingslinje.

• Adekvat njurfunktion ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel.

  • Patienter med normal njurfunktion (Cr-clearance ≥ 60 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln) kommer att få talazoparib vid RP2D.
  • Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (Cr-clearance 30-59 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln) kommer att få talazoparib vid en dosnivå lägre än RP2D.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med talazoparib eller andra medel som är inriktade på PARP
• Tidigare behandling med axitinib. Andra VEGFR TKI är tillåtna.
• Patienter < 18 år
• Patienter som är gravida eller ammar. Fertila patienter som är ovilliga eller oförmögna att använda två preventivmetoder (av vilka minst en anses vara mycket effektiv) under studiens varaktighet och efter studien (7 månader efter sista dosen av studiebehandlingen för kvinnor och 4 månader för män)
• Tidigare diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller diagnos av annan malignitet som kräver anti-cancerinriktad terapi inom de senaste 12 månaderna. Undantag inkluderar de cancerformer som anses botade genom lokal terapi (t.ex. basalcellscancer, skivepitelcancer, ducal carcinom in situ av bröst, urinblåsa i livmoderhalsen) eller andra cancerformer som har låg malign potential och inte kräver systemisk terapi (dvs. Gleason-grade
• Behandling med anticancerterapier inom 21 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket kortare datum, från startdatum, inklusive monoklonal antikropp, cellgiftsbehandling eller annat prövningsmedel.
• Betydande vaskulär sjukdom (dvs. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation, nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före första behandlingsdos.
• Ejektionsfraktion (EF) ≤50 % med ekokardiogram (ECHO). Multi-gated acquisition scan (MUGA) bör erhållas för att uppskatta EF om kvaliteten på ECHO är otillräcklig.
• Okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck (BP) ≥160 mmHg eller diastoliskt BP ≥ 100 mmHg trots anti-HTN-behandling.
• Bevis på blödande diates eller signifikant oförklarlig koagulopati (dvs. frånvaro av antikoagulering)
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinal obstruktion kräver parenteral hydrering, parenteral näring eller sond.
• Okontrollerad effusionshantering (pleural effusion, perikardiell effusion eller ascites) som kräver återkommande dräneringsprocedurer.
• Aktiv infektion som kräver parenteral antibiotikabehandling.
• Historik av antingen positiv HCV RNA viral belastning eller anti-HCV antikroppsscreening påvisbar; HBV-infektion med HBV-ytantigendetektering och/eller positiv HBV-DNA-viral belastning.
• Känd överkänslighet mot talazoparib eller axitinib, eller någon komponent i formuleringar.
• Allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som avsevärt kan öka risken för studiedeltagare, enligt den behandlande utredarens bedömning.
• Strålbehandling till vilken plats som helst (inklusive ben)
• Symtomatisk hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom som kräver steroidanvändning. Patienter är berättigade om de är neurologiskt stabila i 4 veckor, har genomgått strålbehandling eller operation och återhämtat sig från biverkningar. Patienter måste ha avbrutit steroidbehandlingen i minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Aktuell eller förväntad användning av potenta P-gp-hämmare inom 7 dagar före randomisering eller förväntad användning under studien
• Oförmåga att svälja kapslar, känd intolerans mot talazoparib och axitinib eller dess hjälpämnen, känt malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som försämrar intestinal absorption.